假阳性|液体活检很有用，但要警惕假阳性
11月5日，肿瘤领域顶级期刊JAMA Oncology发表了一项最新研究，这项研究以晚期前列腺癌为核心开展，研究成果很可能适用于且可指导多种癌症的精准用药，值得所有关注癌症治疗人士的注意 。
概述
美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年5月以来先后批准了2种PARP抑制剂（PARP inhibitor, PARPi）类药物Olaparib和Rucaparib用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗 。
PARPi是一类靶向药物，使用之前需明确患者是否发生BRCA1/2或ATM 等相关基因突变 。细胞游离DNA(Cell-free DNA,cfDNA)检测是一种常用的基于血浆样本的液体活检方法，为方便表述，后文统称为液体活检 。
如果患者的液体活检结果为阳性，即患者的确携带携带BRCA1/2或者同源重组修复（HRR）通路相关基因突变，那该患者就可以使用PARPi进行前列腺癌治疗 。
本次研究最重要的一个发现是：人体内存在一种现象——克隆性造血（Clonal Hematopoiesis，CH），也可以导致样本中检测出HRR通路相关突变 。
也就是说，我们原本希望通过液体活检来明确肿瘤中发生了上述这些突变，以指导治疗方案的选择，但是由于存在CH现象，即便肿瘤中没有这种突变，也有可能出现阳性结果，即出现“假阳性”，进而错误指导临床用药[1] 。
这无疑是对靶向治疗的一个新的挑战 。
详述
随着年龄的增长，人体会出现各种宏观或者微观的变化，我们肉眼能看到的，比如头发变白，出现皱纹等都是一种衰老的标志，是正常的生理过程；而我们肉眼看不到的地方，比如细胞和DNA等也在不断发生着变化 。
克隆性造血，也是一种年龄相关性现象，此时人体造血干细胞内DNA会发生突变，但大多数突变是无害的，称之为意义未明的克隆性造血（clonal hematopoiesis of indeterminate potential ，简称CHIP） 。
这引起了癌症靶向治疗领域专家的重视，因为这种突变一旦混入循环血，我们将无法确定检测到的突变是来自肿瘤脱落的DNA，还是来自人体造血干细胞脱落的DNA，这必然会干扰靶向药物的使用 。
此前也有研究称，CHIP突变对靶向治疗需检测的相关基因影响较小[2] 。但是，来自威斯康星大学医学院遗传学和实体瘤实验室的Pritchard博士带领的团队却有新的发现 。
文章图片
本次研究总共招募了69位晚期前列腺癌患者（出现远处转移或者进行局部治疗后PSA升高者） 。通过一个大型的癌症二代测序Panel（一种基因检测方法）对患者进行液体活检以获得患者基因突变情况 。同时，为了明确液体活检获得的基因突变的来源，还选择全血样本作为对照进行检测 。
这也不难理解，大家都知道血浆和全血最大的差别就是后者含有血细胞，如果突变来自于克隆性造血，那么在血细胞中就一定能检测到突变，说明会对液体活检结果产生干扰 。然后对CHIP突变的基因谱（即克隆性造血可发生哪些基因突变）和发生频率等进行统计 。
最终，通过对数据进行运算和分析后发现，CHIP突变成分在液体活检的总突变中超过2%的患者有13位 。并且有7位患者（约10%）的CHIP基因突变谱包括了PARPi类药物需要检测的基因，其中5位患者检测到ATM基因突变，1位患者检测到BRCA2基因，1位患者检测到CHEK2基因 。
整体来看，大约10%的晚期前列腺癌患者进行液体活检时结果会受到CHIP突变的干扰，以ATM基因频率最高 。并且使用液体活检筛选出的可使用PARPi类药物的患者，有一半受到CHIP突变的干扰 。
Pritchard博士在接收采访时也表示，临床上在进行液体活检时，应同时对全血样本进行检测，以排除检测到的突变是来自于CHIP的突变 。
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