靶向药|当肿瘤也学会“百花齐放”，以精准著称的靶向药该如何破敌？( 二 )
从以上病例中，我们不难看出，GIST在治疗的过程中，不仅不同的转移灶可出现不同的继发耐药突变，同一病灶的不同部位也可以出现不同的继发耐药突变，而且随着治疗的推进，不同治疗时段也可以出现不同的继发耐药突变 。
已获批的药物对不同的变异敏感性差异较大
肿瘤的异质性带来的一个大问题就是耐药性 。
目前获得FDA批准用于GIST治疗的靶向药物有5种：一线治疗的伊马替尼，二线治疗的舒尼替尼，三线治疗的瑞戈非尼，四线治疗的瑞派替尼，以及治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRA D842V突变）不可切除或转移性GIST成人患者的阿泊替尼 。
对于伊马替尼而言，KIT的11号外显子突变对它非常敏感，而KIT的9号外显子突变，则获益少的多[23] 。
对于舒尼替尼而言，继发性KIT外显子13、14突变患者的治疗疗效优于继发性KIT外显子17、18突变患者[24，25] 。
至于瑞戈非尼，目前的研究表明，继发性KIT外显子17突变患者接受瑞戈非尼治疗会有较好的疗效 。
此外，还有一个需要指出的是，PDGFRA D842V和D816V突变，这两个突变可能对伊马替尼、舒尼替尼与瑞戈非尼治疗原发性耐药[24，26-28] 。
文章图片
▲目前获批的一二三线治疗药物对不同变异的敏感性
根据指南和共识的推荐，我们不难发现，对于初诊GIST患者而言，至少需要做一次基因检测，以明确诊断，找到合适的靶向治疗药物 。而对于出现继发耐药的GIST患者而言，前后累计需要2次及以上的检测 。
虽然指南和共识这样规定，但是在现实中接受基因检测的GIST患者占比并不高 。从第三方平台统计的数据来看，国内做过基因检测的GIST患者在40%左右，而做过两次基因检测的患者，占比就更低了，仅10%左右 。
前不久，美国迈阿密大学医学院的研究人员发表了一项涉及3866名GIST患者的回顾性研究，在这项研究中，做过KIT基因检测的患者仅1033人，仅占比26.7%[29]，这个比例真是低的有点儿让人意外 。这一方面可能是因为分子诊断的重视度非常不够，另一方面是复发后的患者难以获取组织样本 。
近年来，在二代测序基础上兴起的液体活检技术逐渐进入GIST的诊疗领域，但是应用前景仍不明朗 。其中一个重要原因是GIST往血液中释放DNA的可能性较小，这也导致GIST患者血液中ctDNA阳性率相对较低[30] 。
例如，有研究表明，对于KIT外显子11的突变，ctDNA检出率只有组织检测的64%；KIT外显子9的突变，ctDNA检出率只有组织检测的38%；KIT外显子17和18的突变，ctDNA检出率只有组织检测的三分之一[31] 。
文章图片
▲ctDNA检出率低
总结以上内容，我们不难发现，虽然GIST的异质性极高，尤其是继发性突变，且不同的突变类型对药物敏感性差异较大，但是分子诊断却重视的不够，只有很少比例的患者接受了基因检测 。这在一定程度上也限制了患者的获益 。
由于90%对一线治疗药物伊马替尼单药治疗出现耐药的患者，原因在于继发性突变导致的KIT过度激活 。因此，如果能有一种靶药能直达KIT的核心，而无惧继发突变的话，或许能给患者带来更大的获益 。
治疗GIST的第一个广谱TKI已经诞生
坐落在美国马萨诸塞州的生物医药公司Deciphera专注于解决肿瘤耐药，其科学家一直在关注酪氨酸激酶和TKI药物的研发进展，他们在发现伊马替尼耐药现象之后，就转变了GIST药物的研发思路：从ATP结合位点竞争抑制剂转到“开关口袋”抑制剂 。
瑞派替尼就是Deciphera的研究人员基于上述研发思路，针对KIT和PDGFRA的“开关口袋”开发的新型广谱TKI 。
推荐阅读
- 高血压|世卫组织发布新版高血压用药指南，了解7个要点，有助稳控血压
- 血压|60岁以上血压多少算正常？血压到多少需要吃降压药？为你讲出实情
- 保肝药|没事也要吃保肝药护肝？你以为的“好习惯”，其实正在伤害你的器官……
- 滤泡性淋巴瘤|滤泡性淋巴瘤患者新希望！广东首张奥妥珠单抗药物处方落地
- 阿奇霉素|阿奇霉素，为什么要用3天停4天，不会减弱药效吗？
- 血压|血压超140/90，首选复方降压药！世卫组织高血压新指南
- 药物|吃药不当易伤肝！8种常见药物，正“悄悄”伤害你的肝脏
- 超市|英国男子向超市食品注射不明物体，可能是他自己的血！这？
- 降压药|18岁吃3种降压药，血压仍未达标！医生给出了4个方法，血压正常！
- 最伤肝的五种中药，你还经常吃？每个服中药的人都要注意！