靶向药|当肿瘤也学会“百花齐放”，以精准著称的靶向药该如何破敌？( 三 )
从作用机制上看，瑞派替尼抑制激酶的活性有两招[32]：第一个是直接占据开关口袋，第二个是与活化环形成了稳定的结构 。在这两招的作用下，瑞派替尼一方面可以阻止活化环进入开关口袋，另一方面还起到稳定活化环的作用，将活化环稳定地锁在非活化状态 。
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▲瑞派替尼作用机制动图
从目前的临床前基础研究数据来看，即使KIT的9、11、13、14、17和18号外显子发生突变，以及PDGFRA的12、14和18号外显子发生突变，瑞派替尼依然高效结合到这两个癌症驱动蛋白上，达到抗癌的目的[33] 。
前不久，瑞派替尼治疗四线及四线以上GIST患者的关键三期临床研究INVICTUS数据发表在顶级医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》上[34] 。
在这项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心研究的三期临床研究中，共入组129例患者，试验组与安慰剂对照组患者的比例为2:1 。结果表明，瑞派替尼组与安慰剂组的mPFS分别为6.3个月（27.6周）和1个月（4.1周），瑞派替尼将患者疾病进展或死亡的风险降低85% 。
2020年5月15日，瑞派替尼已经在美国获得FDA批准上市，成为四线及四线以上GIST患者的标准治疗药物，5月28日又获得NCCN指南的推荐 。
也正是基于INVICTUS研究数据，今年中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的首个GIST诊疗指南明确指出[35]：在四线治疗中，I级推荐瑞派替尼（1类证据） 。此外，瑞派替尼对比舒尼替尼二线治疗的国际多中心前瞻性临床试验正在进行中 。
此外，在今天开幕的2020年世界结缔组织肿瘤大会（CTOS）上，研究人员对INVICTUS的数据做了进一步的分析发现：与对照组相比，瑞派替尼对所有KIT/PDGFRA都有效果，能延长所有KIT/PDGFRA基因类型患者的PFS[36] 。
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▲瑞派替尼能延长所有KIT/PDGFRA基因型患者的PFS
总的来说，GIST虽然是异质性极强的肿瘤，但绝大部分的耐药性继发性突变还是出现在KIT基因上 。靶向激酶“开关口袋”的广谱TKI瑞派替尼，有望给分子检测不足的GIST患者带来更好的获益 。
据了解，7月28日在海口举行的“海南自由贸易港博鳌乐城首个特批带离药物暨胃肠间质瘤临床急需药品项目启动会”上，Deciphera在中国的合作企业再鼎医药与博鳌超级医院、成美医疗合作，中国首例患者已经用上了瑞派替尼 。
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