靶向药|当肿瘤也学会“百花齐放”，以精准著称的靶向药该如何破敌？
转眼之间，新冠疫情肆虐人间已经有一年了 。
在这一年之内，人类采用了很多办法试图阻断新冠肺炎的传播 。不过新冠病毒自身也处于不断的进化之中，以更好的散播，其中最为人所知的是D614G突变 。
携带D614G突变的新冠病毒毒株，自今年2月份出现以来，感染人数在全球范围内（尤其是欧美国家）一路飙升，现在已经取代2019年的原始毒株成为主流病毒株 。
至于新毒株扩散的原因，其中最重要的一个是：基因组发生D614G突变的新冠病毒，感染人类细胞的能力提高了9倍左右[1，2] 。
作为一个病毒，新冠的突变肯定是多种多样的，只有这样才能保证自身在变化的环境中不断适应性进化，最终存活下来 。
在进化的问题上，癌细胞和新冠病毒非常相似 。
肿瘤和它适应性进化带来的异质性
20世纪20年代，Rudolf Vichrov首次对肿瘤组织展开了病理学研究，从那时开始，人们终于认识到，原来单个肿瘤组织中的癌细胞长得并不都是一样，而是在形态上表现出多样性[3] 。这也是人类首次察觉到癌组织具有异质性 。
到了1976年，著名癌症病理学家Peter Nowell将进化生物学概念引进肿瘤领域，在《科学》上发表了一篇具有里程碑意义的论文[4] 。在论文中，他提出一个假说：癌细胞会随着时间的推移进化，并积累适应性突变 。基于上述假设，Peter Nowell定义了克隆进化和肿瘤异质性的概念 。
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▲CTOS大会中INVICTUS研究液体活检发现的KIT继发突变异质性
哈佛医学院的科学家分析了14名经伊马替尼或舒尼替尼治疗后进展患者的53份肿瘤组织，以评估病灶间和病灶内的异质性对耐药性的影响[21] 。他们发现，在11名患者肿瘤组织中存在原发性KIT致癌突变 。其中，6例在不同的转移灶中出现2-5个不同的继发性突变，3例在同一转移灶中出现2个不同的继发性KIT突变 。这表明，临床进展期GIST患者的耐药突变具有广泛的病灶内和病灶间异质性 。
挪威奥斯陆大学医院的研究人员利用NGS测序，分析了50名GIST患者ctDNA中基因突变的状况[22]，其中有一名47岁男性的检测结果很能代表GIST的异质性特点 。
这名男性患者确诊GIST之后已无法手术，由于存在KIT外显子11的p.W557_K558del突变，接受了8个月的伊马替尼治疗 。后来由于疾病进展，医生切除了患者的部分胃，并对切除的肿瘤和血浆分别进行了测序 。
肿瘤组织检测发现了原发性p.W557_K558del突变，以及KIT外显子14的p.T670I继发性耐药突变 。血浆ctDNA检测也发现了上述两个变异，此外还在17和18号外显子中发现了三个组织样本中没有检出的耐药性突变：p.D816H、p.Y823D和p.A829P 。
为了验证ctDNA中发现的突变确实存在于肿瘤组织中，研究人员又从同一肿瘤组织的10个不同部位采集了标本，并做了深度基因测序 。结果10个样本中都存在原发性KIT p.W557_K558del突变，其中6个样本中发现了p.T670I耐药性突变 。在血浆中发现的p.D816H和p.A829P耐药性突变也在不同的肿瘤组织中检测到了，只不过p.Y823D突变在被检测的肿瘤组织中仍没有检出 。
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▲同一病灶的不同部位可出现不同的继发耐药突变【上】，和不同治疗时段可出现不同的继发耐药突变【下】
【靶向药|当肿瘤也学会“百花齐放”，以精准著称的靶向药该如何破敌？】在这名患者对伊马替尼耐药后的治疗过程中，连续的血液样本检测结果显示：在舒尼替尼治疗期间，p.T670I突变变得无法检测，p.D816H和p.D816Y突变逐渐减少，而18号外显子的p.A829P突变的等位基因频率增加；后续经瑞戈非尼治疗，p.A829P突变丰度明显降低 。
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