医生|多器官衰竭，干性坏疽被迫截肢：他们用生命告诉医生这 22 条血的教训
作者：PDs.
医院外，一层一层的采访人员将大门堵得水泄不通 。受害者的家属在镜头前哭诉着自己的亲人参加完这个临床试验后就肿成了「大象人」 。
「他看起来就像个妖怪，鼻孔里插着管子，他的全身上下都插着各种管子 。医生跟我说从今以后的 6 个月甚至 1 年，他都会是这个样子」，家属绝望地对赶来医院的采访人员说道 。
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对照组受试者不知所措 图源：YouTube
无误之误：究竟错在哪里
试验开始前，丹尼尔以为他已经对临床试验了如指掌，但现在看来显然没有 。
他重新反复阅读试验药物 TGN1412 的资料 。终于，他在其中的一段说明书上发现了事情的端倪：这个药存在一种罕见的可能性会造成细胞因子风暴 。
细胞因子风暴是由于人体的免疫系统被过度刺激、初次免疫细胞被过度激活和扩增后，释放大量炎症反应介质所造成的全身炎症反应 。炎性细胞因子过度地释放，进入人体的血液循环系统，引起大规模的炎症级联反应 。
这种过度的激活和扩增，正是 TGN1412 通过刺激 CD28 而影响 T 细胞增殖所导致的 。而事故发生的原因，很有可能跟药物刺激了实验设计之外的 T 细胞有关系 。
基于这个猜想，丹尼尔和 ICU 团队沟通，给患者上了大剂量的激素 。
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虽说天有不测风云，但我们还是要问一句：为什么这个突发情况在临床前试验里，在老鼠、猿猴的试验中并没有发生呢？
老鼠实验的差距相对来说可能更好解释，因为老鼠和人类本身就存在巨大的差异：后期对事故的研究证明，在低剂量药物的作用下，TGN1412 并不会常规激活老鼠的 T 细胞，因此并不会发生 T 细胞过度增殖的情况，也就不会有细胞因子风暴的可能 。
但是猿猴身上的实验失效，就更加难以琢磨了 。
猿猴和人类的 CD28 高度相似，所以实验人员选择猿猴进行临床前实验 。更何况，实验人员还在这个过程中，发现了猿猴和人类对 TGN1412 这款药有相似的亲和力 。
既然选择临床前研究的对象没有毛病，那么问题出在哪呢？
我们再来看药物剂量 。按照剂量来算，实验人员给猿猴注射的药物剂量是高浓度的 50mg/kg，这个剂量换算成人体的等效剂量应该约为 16.5mg/kg 。
而在试验中给志愿者注射的药量更是远低于这两个数字的 0.1mg/kg，和猿猴的剂量足足相差了 500 倍 。
后期研究发现，猿猴实验中药物造成 CD4+ 和 CD8+ T 细胞计数的一过性升高，但血清的细胞因子升高幅度却没有那么大 。因此有些学者认为：猿猴可能在 T 细胞刺激分化、扩增的时候，选择性地下调了 CD28，因此在猿猴的实验中才没有严重不良反应发生 。
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经过进一步的研究，学者还发现了另外一点 。
人在感染或某些疾病过后，会产生记忆 T 细胞，之后遇到相同的环境会被再次激活，应对相似的环境 。人体大约 50% 的 T 细胞是记忆 T 细胞 。
而对于实验动物而言，无论是老鼠还是猿猴，他们一直处于相对无菌干净的环境中，并没有产生太多的记忆 T 细胞 。
人和实验动物记忆 T 细胞的差异，是核心差异之一 。
TGN1412 的其中一个药理便是直接刺激 T 细胞，与猿猴相比，人类的记忆 T 细胞会被更多的激活，从而释放出炎症因子，造成细胞因子风暴 。
试验规范的革新奏鸣曲
在使用激素的 48 小时后，这些病人渐渐稳定下来 。
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