口服避孕药|复方口服避孕药近代漫漫60年“坎坷成长史”
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上次我们讲了从古法避孕到世界上首个复方口服避孕药(COC) Enovid-10问世艰辛而曲折的历程 。Enovid-10问世的划时代意义虽然令人振奋，但这只是另一段漫漫科研长路的起点 。此后的60年间，COC克服了发展过程中的一个又一个困境，经历了剂量及成分的不断调整和给药方式的变化 。
今天我们就接着讲Enovid-10问世后至今60年间COC的“坎坷成长史” 。
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1、首次因不良反应而降低剂量
在最初的临床研究中，Enovid-10的避孕功效非常出色，只要完全遵循给药方案服药，避孕效果几乎达到100％，但是在后续北美波多黎各进行的研究中，有17％的女性出现恶心、头晕、头痛、胃痛和呕吐[1] 。
因此，研究团队将异炔诺酮的剂量由9.85mg降低至5 mg，美雌醇的剂量由0.15mg降低至0.075 mg，这种剂量减半的新组合药物避孕效果与Enovid-10相当，恶心、食欲不振、头晕、乏力等不良反应有所改善，且继续服药后以上多数症状即可自行改善或在停药后即可改善[2] 。
随后，美国食品药品监督管理局（FDA）于 1961年批准了Enovid异炔诺酮5 mg、美雌醇0.075 mg的组合[1][3] 。
2、因血栓形成而降低雌激素剂量
1961年，《柳叶刀》杂志报道了服用Enovid的一名妇女因血栓形成而死亡 。在后续不到一年的时间里，FDA收到了6例死亡和20例非致命性血栓栓塞病例的报告[1] 。
英国医学研究委员会的流行病学研究也表明，服用Enovid的人比不服用药的人更容易发生血栓栓塞症[3] 。但直到1967年，人们才意识到问题的严重性，并开始表现出对COC恐慌[5] 。
那么接下来COC该怎样扭转局面，重塑人们对它的信心呢?
研究发现，雌激素可以促进几种凝血因子和肝脏蛋白的合成，具促静脉血栓（VTE）作用，并呈剂量依赖性[3][4] 。
如果降低COC中的雌激素含量，能明显降低VTE的发生风险[2] 。因此，只要确定一个最佳的雌激素剂量，就可以降低血栓的发生风险 。
经过科学家们不断的研究探索，COC中的雌激素成分“炔雌醇”的安全剂量最终尘埃落定 。国际卫生组织（WHO）、FDA 和国际计划生育联合会（IPPF）均建议COC中的炔雌醇含量应≤0.035mg[2] 。
我们今天市面上的COC中炔雌醇含量多数都控制在了0.03~0.035mg，甚至0.02mg，在此剂量范围内，健康妇女发生VTE的绝对风险极低[2] 。
降低炔雌醇的剂量后，除了血栓的发生风险降低了，乳房压痛，恶心和腹胀的不良反应也同时大大降低[3] 。
3、发现更具有天然孕酮特性的孕激素
雌激素的血栓危机顺利化解了，孕激素的麻烦又来了 。
1981年，Hirvonen等科学家进行的药效学研究发现，第一代合成的孕激素炔诺酮和异炔诺酮有明显的雄激素特性，会引起水钠潴留、体重增加、多毛的不良反应[6] 。
相信这些不良反应对每一个爱美的女士绝对是沉重的打击 。
不过，问题的出现往往也意外着新的突破，这些发现促使科学家开始寻找具有更高孕激素活性但没有雄激素作用的新化合物，同时也开启了减少孕激素剂量的研究 。
在此后二十多年间，科学家们逐渐开发了第2代、第3代和目前应用较多的新型孕激素 。
第2代孕激素的代表药物是左炔诺孕酮，其避孕效能比第1代更高，它的开发使COC中孕激素的剂量减少成为可能[1][3][4] 。
随后，在寻找具有最小雄激素作用的孕激素时，从左炔诺孕酮中衍生了两种新的孕激素：去氧孕烯和孕二烯酮，也就是常说的第3代孕激素 。与第2代相比，第3代孕激素抑制排卵的作用更强，且几乎无雄激素作用[1][3][4] 。
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