肝脏|脂肪肝有救了？研究人员发现两个调节肝脏有害脂质的基因！
研究发现Ifi203和Map2k6是新的脂质代谢调节因子
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不同脂质种类（x轴）和肠道微生物丰度（y轴）之间的相关性
共调节脂质与表型性状密切相关
为了进一步研究遗传结构驱动的关系，研究人员选择了几个相关的表型性状，并将这些性状与单独的脂质种类整合在一起 。几种关键的脂质与性状表现出强烈的相关性，例如，一些肝脏神经酰胺和PEs的水平分别与血浆葡萄糖水平和体脂百分比呈负相关 。这些数据表明，遗传变异可能促使肝脏脂质在类内或类间聚集，个体脂质种类和表型性状之间存在成对关系 。
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B.不同脂质种类（y轴上列出的类别）与x轴上某些表型性状之间的一致性
为了找到关键的基因，研究人员首先使用GWA（全基因组关联）确定了控制脂质水平的遗传位点，并进一步检查了存在于位点中的基因，以寻找基因表达的遗传变异证据 。
Map2k6在肝脏TAG(C48:2)的控制和对HF/HS饮食的反应中的作用
鉴于TAGs（三酰基甘油）在肝脂肪变性中的显著作用，研究人员寻找了与多种TAGs相关的基因组区域，并观察到，TAG(56:3)、TAG(54:4)、TAG(48:2)、TAG(48:1)和TAG(48:0)都映射到11号染色体上大致相同的区域 。这个位点只包括三个潜在的候选基因--ATP结合盒A亚家族成员5（Abca5）、ATP结合盒A亚家族成员6（Abca6）和丝裂原激活蛋白激酶6（Map2k6） 。与肝脏基因表达整合发现，Map2k6受相同位点顺式调控 。TAG(C48:2)的肝脏水平也与Map2k6表达的顺式成分有显著关联 。此外，除了TAG(C48:2)外，Map2k6的表达与大多数TAGs显著相关 。
A.TAG(48:2)全基因组关联的曼哈顿图 。B.LocusZoom图显示聚焦的基因组区域（x轴）对Map2k6的肝脏mRNA表达的关联的-log10（P值）绘制 。C.Map2k6的肝脏表达与研究中发现的所有TAGs之间的相关性 。蓝色代表负相关 。
干扰素激活蛋白203（Ifi203）影响肝脏PC(C38:3)水平
研究人员发现有一个位点（峰值SNP在rs31614030），该位点与近端基因的表达、干扰素激活蛋白203 (Ifi203)、肝脏PC(C38:3)水平和血浆胰岛素浓度显著相关 。此外，PC(C38:3)水平、Ifi203表达和胰岛素浓度之间也有很强的相关性 。虽然同一位点内的其他基因(包括干扰素可激活家族成员)与峰值SNP有很强的关联（尽管不那么显著），但Ifi203是唯一一个与遗传效应方向一致的基因 。
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Ifi203调节肝PC（磷脂酰胆碱）水平
总之，研究发现，Map2k6对小鼠的肥胖和脂肪储存（甘油三酯）很重要；Ifi203对肝脏中脂肪物质磷脂酰胆碱的浓度有影响 。
研究人员表示：“以前的研究表明，这两种脂肪物质之间的平衡对脂肪肝是否发生损伤很重要 。我们对未来的希望是，我们能够为开发能够调节有害脂肪物质水平的药物做出贡献 。我们可以通过一种对这两种基因有效的药物来实现这一目标 。”
参考资料：
1.Frode Norheim et al. Genetic regulation of liver lipids in a mouse model of insulin resistance and hepatic steatosis, Molecular Systems Biology (2021). DOI: 10.15252/msb.20209684
2.Jianghua Zhou，Feng Zhou，Wenxin Wang，et al. Epidemiological feature of NAFLD from 1999 to 2018 in China [J]. Hepatology. 03 February 2020. https://doi.org/10.1002/hep.31150
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