腺病毒|腺病毒载体安全吗？｜117三人行
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图1：杰西·基辛格（Jesse Gelsinger） 。（来源：wikipedia）
基辛格患有一种罕见的代谢疾病，称为鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏综合征（OTCD） 。OTCD病人完全或部分缺乏鸟氨酸氨基甲酸酯化酶（OTC） 。OTC是人体内尿素循环的5个关键酶之一，对分解和去除体内的氮起重要作用 。缺乏OTC酶会导致体内过量的氮以氨的形式在血液中积聚 。而氨是一种神经毒素，过量的氨会通过血液进入中枢神经系统，导致呕吐、厌食、嗜睡和昏迷 。有些患有重症OTCD的婴儿，氨会在血液中积累到致死的水平 。这些婴儿在出生后72小时内就会陷入昏迷并遭受脑损伤，其中一半的婴儿会在一个月内死亡，另一半幸存者也会在5岁前去世 。
基辛格在两岁时被诊断出OTCD，但不是典型的病例：他的突变似乎是在子宫内自发产生的，而且属于科学家所说的“马赛克突变” ——不是所有的细胞都有突变，而只是一小部分细胞缺失了OTC酶 。因此他的症状并没有那么严重 。虽然偶尔还是会发病，但大部分时间可以通过低蛋白饮食和每天32粒药片来控制 。
然而，到了17岁那年（1998年），他开始有叛逆的想法，经常不遵医嘱，自己偷偷停药 。1998年12月22日，他父亲回到家，发现基辛格蜷缩在沙发上，不停地呕吐 。他被送去医院，插管并保持在昏迷状态，直到体内氨的水平得到控制 。这次康复出院以后，他再也没敢少吃一粒药 。
基辛格的儿科遗传学医生告诉他，美国费城宾夕法尼亚大学的研究人员正在研发一种基因疗法来修复缺失的OTC基因 。这种基因疗法用腺病毒载体Ad5 表达OTC酶 。这个改造过的、理论上不会致病的腺病毒经右肝动脉灌注到病人体内，感染患者的肝细胞，表达携带的OTC酶 。
基辛格和他父亲对此非常感兴趣，如果治疗成功，基辛格可能就能像正常人那样生活，不需要再吃那么多药片，也不用再严格控制饮食——对他来说，甚至吃半个热狗都是一种奢侈 。基辛格想立即注册，但他要等到18岁成年后才符合参加临床试验的条件 。
当时，基因治疗只在少数遗传病患者身上试过 。研究人员的实验疗法在实验室里延长了缺失OTC酶的小鼠的寿命，科学家们希望这个基因修复方法最终可以用于治疗人的肝脏疾病 。
当基辛格报名参加这项临床试验时，他知道他不会受益：这项试验只是临床一期，旨在调查这个基因疗法对症状最严重的婴儿的安全性，而不是有效性——目的是找到 “最大耐受剂量”：该剂量要足够高，能让基因起作用；但又要足够低，以免患者遭受严重的副作用 。然而，基辛格渴望能够为一个新疗法的研究做出贡献 。他对一位朋友说：“在我身上发生的最糟糕的事情是什么？我死了 。但这是为了那些患有绝症的婴儿 。”
1999年6月18日是基辛格的18岁生日 。他和家人飞往费城去拜访父亲那边的亲戚 。他们参观了自由钟和洛基雕像，在那里，杰西高举拳头和雕像合影 (图2) 。22日，他们去了宾夕法尼亚大学，那里的医生对他们解释了临床试验的内容，并对基辛格进行了血液和肝功能检查，看他是否符合参加试验的条件 。他符合条件！试验预定在秋天开始，他将会是最年轻的志愿者 。
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图2：18岁的杰西·格辛格（Jesse Gelsinger）在宾夕法尼亚大学的一尊雕像旁的照片 。（来源：The Arizona Daily Star/AP Photo）
该临床试验计划包括18位成人，最终有19名志愿者签约，基辛格是第18位被灌注修改过的腺病毒的志愿者 。
基辛格的治疗于9月13日星期一开始 。他会接受最高剂量的病毒载体 。已经接受治疗的17名志愿者中有一名女性，也接受了与杰西相同剂量的病毒（虽然是不同的生产批次），并且反应良好 。
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