泽布替尼|非劣效≠优效，ALPINE研究中期分析，泽布替尼难言超越
导语
在评价临床研究的疗效时 ， 常用的假设检验方法分为非劣效性、等效性和优效性 ， 非劣效性研究通常用于与已上市的有效药物或标准治疗方案进行比较 ， 研究目的除了证实新的干预措施跟标准治疗相比疗效类似或差距不具有临床意义外 ， 新干预措施还需在用药便捷程度、安全性等其他方面具有优势 ， 以求能提供一种新的治疗选择 。
酪氨酸蛋白激酶（BTK）对B淋巴细胞的发育、分化和信号传导必不可少 ， 靶向BTK信号通路已被证明对慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者有很好的疗效 ， 随着全球首个获批上市的BTK抑制剂——伊布替尼相继获批CLL/SLL、边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等疾病的适应症并获得突破性疗效后 ， 新的BTK抑制剂也不断涌现 ， 力争进一步提高疗效或安全性 。
北京时间2021年4月28日 ， 百济神州宣布泽布替尼对比伊布替尼用于治疗成年复发或难治性（R/R）CLL/SLL患者的Ⅲ期非劣效临床研究ALPINE在中期分析中获得积极结果 ， 我们该如何解读这项头对头研究的中期分析结果？
ALPINE非劣效性研究解读
ALPINE是一项全球、随机、开放标签、Ⅲ期临床研究（NCT03734016） ， 是在R/R CLL/SLL患者中进行的泽布替尼对比伊布替尼非劣效研究 。研究共纳入652例R/R CLL/SLL患者 ， 随机接受泽布替尼（160mg ， 每日两次）或伊布替尼（420mg ， 每日一次）治疗 ， 直至疾病进展或出现不可接受毒性 。主要终点为客观缓解率（ORR） ， 定义为泽布替尼对比伊布替尼达到预先设定的非劣效性 ， 经研究者和独立评审委员会（IRC）评估的ORR首先评估非劣效性 ， 随后评估优效性 。关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、持续缓解时间、总生存期（OS）以及不良事件（AE）发生率 。该项试验目前正在进行中 ， 此次中期分析是在415例至少接受12个月随访的患者中开展的 。
ALPINE研究中期分析仅ORR达到非劣效
非劣效研究的检验方法不同于优效研究（p值＜0.05即表示研究成功） ， 基于非劣效性研究的特性 ， 目前通用的方法是根据双侧95%可信区间来判断非劣效性研究是否成功 。
ALPINE研究中期结果非劣效ORR达到主要研究重点（p值＜0.0001） ， 表明泽布替尼在ORR方面非劣效于伊布替尼 。
在优效评价中 ， 经研究者评估 ， 与伊布替尼相比 ， 泽布替尼达到ORR优效性 ， 差异具有统计学意义（p值=0.0006） 。而经IRC评估 ， 泽布替尼取得了更高的ORR（p值=0.0121） ， 但对比中期分析预设的严格双边统计边界（p值＜0.0099）未能达到统计学差异 ， 表明泽布替尼在ORR方面并不优于伊布替尼 。为什么研究者评估与IRC评估的ORR结果屡次出现重大差异 ， 类似差异也曾见于ASPEN研究 ， 具体原因有待进一步讨论 。
ALPINE研究中期分析缺乏安全性和长期获益的相关数据
目前ALPINE研究公布的次要终点包括经常见不良反应事件评价标准（CTCAE）评估的AE发生率 ， 仅提到与伊布替尼相比 ， 泽布替尼在患者中引起心房颤动/心房扑动事件的风险降低 ， 差异具有统计学意义 。但目前尚未公布详细的统计学检验方法及T值 ， 对整体AE分配α值进行统计学检验和对多种AE分配α值进行统计学检验可能会影响最终的结论 ， 因此泽布替尼与伊布替尼发生房颤/房扑的风险是否确实存在统计学差异还有待商榷 。
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