肿瘤|热肿瘤，冷肿瘤？——肿瘤生态学说诞生记
“宿主的内环境之于肿瘤细胞，就好比生态环境之于生物个体 。”近日，中科院院士、中山大学孙逸仙纪念医院院长宋尔卫课题组在著名学术期刊《自然·癌症》发表重磅论文，提出“肿瘤生态学”的核心概念 。
从探索乳腺癌的根治性保乳术开始，宋尔卫团队关注肿瘤与肿瘤微环境的关系，率先提出乳腺癌保乳手术后，可对肿瘤微环境进行“改造”，联合免疫治疗等手段来改善乳腺癌的治疗效果 。
他们进一步深入研究发现，肿瘤不仅与周围的微环境发生关系，也会与远处乃至全身的器官组织微环境，以及神经、内分泌和免疫系统等发生相互作用 。这些相互作用，决定了肿瘤的发生发展及对其治疗的敏感性 。这便是肿瘤生态学的核心观点 。
一脚踏入肿瘤生态学的“处女地”，宋尔卫团队经过十几年的探索，从临床到基础研究，如今形成了完整的学科体系 。围绕这一新兴学科，研究者将可以开发出更精准的癌症诊断方法，并针对一系列新靶点，研发出更多抗癌药物及细胞治疗方案等 。
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宋尔卫院士
将冷肿瘤变热
催生更精准诊断治疗方法
“肿瘤生态学最大的意义就是解释了为什么会出现热肿瘤、冷肿瘤与免疫沙漠 。”宋尔卫说 。肿瘤怎么也有冷热之分？
热肿瘤是指有很多抗肿瘤的T淋巴细胞等免疫细胞浸润的肿瘤；冷肿瘤就是免疫细胞很少、难以渗透的肿瘤 。“免疫沙漠”是冷肿瘤的极端情况，像没有植物的沙漠一样，肿瘤内没有任何免疫细胞 。
肿瘤是冷是热，影响了以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗是否有效 。这是因为，肿瘤细胞会高表达PD-L1蛋白，并诱导T淋巴细胞等免疫细胞上高表达PD-1 。二者结合，就会抑制T淋巴细胞的功能，肿瘤从而逃脱免疫查杀 。
PD-1抑制剂可以阻断PD-1和PD-L1的结合，解除肿瘤对T淋巴细胞等免疫细胞的抑制，重新激活免疫机制来识别并杀死肿瘤 。这一免疫治疗药物给无数肿瘤病人带来了新希望 。
然而在临床上发现，部分肿瘤病人对PD-1抑制剂的响应比较差，导致免疫疗法无效 。这背后，跟肿瘤的冷热有关 。
热肿瘤通常被认为对免疫疗法更敏感，道理很简单：如果肿瘤里很少或者不存在T淋巴细胞，PD-1抑制剂自然就无用武之地了 。
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如果找到办法让冷肿瘤变“热”，不就可以提高肿瘤的治疗效果吗？有实际案例为证 。
团队前期的研究发现，HER2阳性的乳腺癌以及淋巴瘤等恶性肿瘤本来是冷肿瘤，经抗体治疗之后，抗体能够介导巨噬细胞去吞噬肿瘤细胞，并上调这些炎症细胞的PD-L1，此时使用PD-1抑制剂就能起效了 。
那么，导致肿瘤是冷还是热的奥秘是什么？宋尔卫团队也对此开展了研究 。他们发现，当肿瘤开始生长，人体内会激活产生肿瘤特异性的淋巴细胞 。虽然这些淋巴细胞能识别肿瘤细胞，但由于一种叫做RGS1的蛋白信号调节因子的调控，它们会被限制进入肿瘤微环境 。
即使这些淋巴细胞能进入肿瘤，也很容易凋亡 。“我们前期的研究发现，由于一些长非编码RNA上调抑制了淋巴细胞的抗死亡通路，导致它们容易凋亡 。”宋尔卫说，这些发现都解释了冷肿瘤是怎么产生的 。
“我们如果知道在肿瘤生态环境里，哪些是调控T细胞浸润的因素，哪些是调控它死亡的因素，就可以把它们作为靶点去研发药物 。”宋尔卫说，这将产生一系列新的药物靶点和抗肿瘤免疫药物 。
此外，也可能催生出新的更精准的肿瘤诊断方法 。宋尔卫说，在判断肿瘤的冷热时，不能单凭对细胞染色后观察肿瘤内是否有淋巴细胞来判断，因为有的淋巴细胞并非是来杀敌的，而是“助纣为虐”的，例如具有免疫抑制作用的调节性T淋巴细胞 。
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