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免疫|当下免疫治疗时代疾病进展后的治疗选择( 二 )


超进展
【免疫|当下免疫治疗时代疾病进展后的治疗选择】我们将超进展定义为免疫治疗期间疾病的快速进展（Fig 1） 。目前 ， 关于超进展的定义尚无共识 ， 不同的研究使用不同的定义（Table 3） 。大多数定义是基于成像 ， 需要基线前CT扫描 ， 然后重复CT扫描 ， 以确定肿瘤生长动力学增加（根据最长直径总和的变化）或者肿瘤生长速度的增加（根据肿瘤体积的变化）16 。迄今为止最大的回顾性分析研究 ， 在406例接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的患者中有56例(14%)出现超进展 ， 59例接受化疗的患者中有3例(5%)出现超进展17 。
超进展患者的中位总生存期为3.4个月(95% CI 2.8- 7.5) ， 而进展患者的中位总生存期为6.2个月(95% CI 5.3- 7·9) 。在其他的研究中 ， 超进展的发生率在10%~25%之间 。这一广泛的范围反映了癌症类型和治疗方法的异质性 ， 以及超进展定义的异质性 。超进展的预测因素包括年龄(超过65岁)、性别(女性)、大于两个转移灶和特定的基因组畸变18 。由于这些预测因素在研究中并不一致 ， 需要进一步的研究来验证它们 。
免疫|当下免疫治疗时代疾病进展后的治疗选择
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Table 3免疫检查点抑制剂的临床试验中出现超进展的患者比例
目前还缺乏对超进展的生物学解释 。小鼠模型研究(包括来自非小细胞肺癌患者的异种移植模型)表明 ， 抗PD1抗体的结晶片段结构域和特定肿瘤相关巨噬细胞上的Fc受体之间的相互作用 ， 导致它们重新编程 ， 形成更具攻击性的致癌行为19 。尽管数据短缺 ， 免疫检查点抑制剂联合化疗可以降低超进展率 ， 因为这些治疗可能有助于消除肿瘤免疫逃逸通道 。人体的研究数据非常稀少 。
2019年的一项研究评估了来自接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者的预处理肿瘤样本 ， 发现MPO+髓系细胞与超进展直接相关 ， PD-L1表达与超进展呈负相关19 。另一项研究比较了进展期胃癌患者Nivolumab治疗前后的肿瘤样本 ， 结果显示 ， 在超进展患者中 ， Nivolumab治疗增加了肿瘤浸润性增殖(Ki67+)效应调节T细胞（Treg） ， 而非超进展期患者则Treg细胞减少20 。
这种扩大的Treg细胞群可能会抑制肿瘤反应性PD-1+效应T细胞 ， 因此它的减少可能会预防或治疗超进展20 。虽然需要对超进展机制进行进一步研究 ， 但综合数据表明 ， 超进展是一种与免疫检查点抑制剂治疗相关的真正的免疫现象 ， 而不仅仅是一种侵袭性疾病 。无论如何 ， 从临床的角度来看 ， 很明显 ， 一些患者在接受免疫治疗后会出现快速的临床加重 ， 这可能与明显较短的总生存期有关 。于这些患者 ， 应考虑停止免疫检查点抑制剂治疗并转向其他疗法 ， 或参与临床试验 。
不良反应被误解为疾病进展
免疫检查点抑制剂治疗与广泛的免疫相关不良事件相关 。已发表的病例报告描述的免疫相关不良事件可能被误解为疾病进展 。Pradère和他的同事报道了两名接受Pembrolizumab治疗的黑色素瘤患者 ， 他们出现了多个肺结节 ， 最初被认为是转移 ， 直到肺活检显示肺泡内纤维炎性结节 。同样 ， Rambhia和他的同事报告了55名接受免疫检查点抑制剂治疗的患者(78%患有黑色素瘤) ， 他们随后出现了类似疾病进展的结节样肉芽肿 。结节样肉芽肿最常见累及淋巴结、肺和皮肤 。最终 ， 结节样肉芽肿通过活组织检查得到证实 ， 并通过停用免疫检查点抑制剂和使用免疫抑制剂治疗(伴或不伴类固醇)进行治疗 。值得注意的是 ， 仅有少量的事件报出免疫相关不良反应像疾病进展 ， 对于这些现象应谨慎解读 。

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