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疫苗|癌症疫苗不靠谱？实际上，这是一部屡败屡战的奋斗史( 二 )


马西亚调研各种临床机会后 ， 认为免疫疗法是最有希望 。遗憾的是大部分临床试验都不接受有继发性癌症的患者 ， 因为担心会混淆试验结果 ， 而马西亚在肠癌后又被发现了黑色素瘤 ， 因此不符合要求[9] 。
【疫苗|癌症疫苗不靠谱？实际上，这是一部屡败屡战的奋斗史】马西亚并没有放弃 ， 几经周折后争取到参加个性化疫苗临床试验后 ， 马西亚兴奋地说：“我愿意将希望寄托在10％或20％的机会上 ， 因为这肯定好于零 。”如果疫苗奏效的话 ， 有可能使马西亚癌症变成可控制的慢性病 ， 甚至将其消灭 。
只可惜 ， 分析完马西亚癌细胞数据 ， 筛选设计疫苗抗原后 ， 他的病情恶化最终无法参与临床试验 ， 于2017年去世 。也留下了一个无从得知的答案：癌症疫苗是否能在马西亚身上创造奇迹？
斯坦曼和马西亚选择都是癌症疫苗 ， 但后者加入了量体裁衣的元素 ， 称为个性化疫苗 。所谓个性化疫苗就是将患者体内的癌细胞研究个透（测序） ， 鉴定出每个患者癌细胞的特征（特异性抗原） ， 再根据特征信息设计疫苗 。疫苗在患者体内可以给情报员树突状细胞提供癌症特征 ， 树突状细胞再将情报快递给T细胞 ， 于是T细胞便拿着癌细胞画像 ， 找到善于伪装的癌细胞后火力全开 ， 一举歼灭 。
疫苗|癌症疫苗不靠谱？实际上，这是一部屡败屡战的奋斗史
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癌细胞抗原呈递 | [10]
个性化疫苗获得里程碑式突破来自2017年发表在《自然》期刊上的两篇研究[2, 11] ， 一篇来自Dana-Farber癌症研究所 ， 另一篇则是约翰内斯堡大学/BioNTech的成果 。隔着一个大西洋两个独立小组的疫苗设计虽不尽相同 ， 但殊路同归：接受癌症疫苗治疗后 ， 一半以上患者肿瘤完全消失 ， 复发患者联合免疫检查点抑制剂后 ， 肿瘤也完全消失 。甚至在癌症疫苗治疗4年后 ， 疫苗引发免疫反应仍然强大 ， 并能有效地控制癌细胞[12] 。
而个性化疫苗的发展离不开一个重要的功臣：新抗原 。
大有来头的新抗原
多年来 ， 共享肿瘤抗原一直是癌症疫苗的重点 。毕竟共享就意味着可以批量生产 ， 比量体裁衣成本更低 。为此 ， 美国还专门成立了一个工作组制定共享肿瘤抗原的优先级清单[13] ， 名列前茅的包括业内比较熟悉的WT1 ， MUC1 ， HER-2等等 。
疫苗|癌症疫苗不靠谱？实际上，这是一部屡败屡战的奋斗史
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肿瘤抗原优先级排序 ， 数据来源：[13]
这些官方认证的抗原确实有不错的早期临床表现 ， 最受关注之一的是2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上一款名为GP2（HER2蛋白一段多肽）疫苗横空出世 ， 乳腺癌患者接受治疗后 ， 随访5年的无病生存率（DFS）为100％ ， 复发率为0％ ， 因此GP2疫苗的东家GLSI当天股票上涨20多倍 ， 因为波动太过激烈停牌不下20次 。
GP2疫苗临床DFS数据 。| GLSI官网
当然功败垂成的案例也层出不穷 ， 比如针对抗原PSA的癌症疫苗Prostvac在临床二期明明可以延长前列腺患者生存期8.5个月 ， 到临床三期关键时候就大掉链子 ， 对生存期并没啥影响 ， 只能提早终止临床[14] 。
不管是HER2还是PSA ， 虽然呈现了癌细胞的重要特征 ， 但在正常细胞上也含蓄表达（水平相对较低） ， 这就埋下了两个隐患：第一这些抗原引发的免疫反应可能误伤正常细胞 ， 产生副作用 ， 第二作为自身起源抗原 ， 免疫系统对其往往有一定耐受性 ， 也就是把它们当作自己人 ， 未必能启动免疫反应 。

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