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疫苗|癌症疫苗不靠谱？实际上，这是一部屡败屡战的奋斗史( 三 )


随着对肿瘤认识的日益加深 ， 科学家发现癌细胞突变后 ， 会产生独特表达的新抗原（neoantigen） 。这就意味着 ， 开发基于新抗原的疫苗可以完美解决了上述两大隐患 。既能对抗耐受 ， 引发真正的肿瘤特异性免疫反应 ， 又能避免正常细胞无辜躺枪 。顺着这条思路 ， 下一代测序和生物信息学工具又提供实操层面的技术支持 ， 新抗原个性化疫苗已经不再遥不可及[15] 。
治疗不同癌症 ， 利用新抗原这把利剑各有各的烦恼 。诸如黑色素瘤和肺癌等“热肿瘤” ， 太热衷于突变 ， 因此有成百上千的新抗原 ， 然而其中只有一小部分能顺利落入免疫细胞法眼 ， 进而激发肿瘤特异性免疫反应 。也就是说 ， 每个新抗原就好比一张彩票 ， 如果随机挑选的话最后中奖几率并不是很高 。
所以设计疫苗时最重要的一步就是确定抗原优先级 。如何辨别最有可能中奖的新抗原 ， 这就需要依赖前沿的深度机器学习和AI技术 。最后谁能脱颖而出 ， 天花乱坠吹牛都没用 ， 技术才是硬道理 。
当然 ， 抗原孰强孰弱也不全是两眼一黑无迹可循 ， 科学家发现了一些端倪 ， 比如说 ， 克隆（clonal）突变比亚克隆（subclonal）突变引发免疫的几率大一些[16]（如果癌细胞突变是一棵进化树 ， 克隆突变是主干 ， 亚克隆是旁枝） ， 又比如更为暴烈的突变（移码插入和缺失等）可能比温和的单位点突变更有效 。
和“热肿瘤”恰恰相反 ， 油盐（T细胞）不进的“冷肿瘤”只有非常少的新抗原 。典型代表包括成胶质细胞瘤、胰腺癌和卵巢癌等 。
选择太多虽然容易挑花眼 ， 但总比没得挑好 ， 所以这些年新抗原疫苗的关键临床都是针对黑色素瘤 ， 大量的变异给了疫苗研究者很大的空间去选择抗原 。对于冷肿瘤 ， 基于新抗原的开发难道就是一条死胡同？
兵来将挡水来土掩 ， 这些高冷的癌细胞虽然难搞 ， 也不是牢不可破 。就连最致命的成胶质细胞瘤的也有一款名为AV-GBM-1的疫苗表现不错：接受AV-GBM-1治疗患者的15个月的总生存率为76% ， 只有48%[17] 。
除此之外 ， 癌症疫苗还可在“冷”肿瘤中诱导免疫反应 ， 从而有可能将其转变为“热”肿瘤 ， 给PD-1抑制剂等创造一展拳脚的条件 。
寻找理想型癌症疫苗
如果要给理想型癌症疫苗画像的话 ， 至少得满足以下几项：1）消退肿瘤 ， 并尽可能根除残留；2）建立持久的抗肿瘤记忆；3）避免非特异性或不良反应 。
回顾历史 ， 成功案例都相似 ， 失败案例各有各的不同 。有些是从一开始选择抗原时挑了战斗力弱的 ， 直接输在起跑线上 ， 有些挑选抗原这步棋没走错 ， 却缺乏有效的帮手（佐剂）助疫苗一臂之力 ， 还有些抗原和树突状细胞合不来 ， 树突状不愿意给其一席之地 ， 更别提招募T细胞过来协助 。
目前正在进行的个性化临床试验 ， 按照疫苗递送方式 ， 大致可以分为三大类：多肽、RNA/DNA、和树突状细胞 。
从下图可以看出 ， 万变不离其宗 ， 这三种类型归根结底就是让癌细胞抗原能顺利扎营在树突状细胞上 。如果是树突状细胞作为传递方式 ， 相当于大部分安装工程都得在体外完成 ， 如果选择RNA/DNA就比较取巧（偷懒） ， 体外简简单单合成以后 ， 丢到人体内 ， 让人体细胞自己完成剩下的工作 ， 但却有抗原不能顺利被树突状细胞接纳的风险 。

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