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保护阿尔茨海默氏病的遗传变异促进免疫细胞功能

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芬兰东方大学研究人员进行的一项新研究发现，PLCG2-P522R的遗传变异可以预防阿尔茨海默病，并增强免疫细胞的几个关键功能 。这项研究中获得的结果突出了免疫细胞作为阿尔茨海默病新疗法未来发展目标的重要性 。
阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，影响着全世界4000多万人 。到目前为止，还没有有效的疗法来预防或治疗这种疾病 。最近，许多与阿尔茨海默病相关的风险基因优先或仅在小胶质细胞(大脑的免疫细胞)中表达 。与东芬兰大学和德国DZNE研究所合作进行的一项研究调查了小胶质细胞特异性Plcg2-P522R的遗传变异在阿尔茨海默病中的作用，并发现它增强了几种免疫细胞特异性功能 。该结果发表在《分子神经变性》杂志上 。
2017年的一项全基因组关联研究包括了芬兰的阿尔茨海默病患者和健康对照 。在三个基因TREM2、ABI3和PLCG2中鉴定了与阿尔茨海默病相关的风险位点，它们主要在小胶质细胞中表达 。已发现TREM2基因的几种遗传变异会增加阿尔茨海默病的风险 。这些TREM2变体导致受体功能部分丧失，并损害小胶质细胞的活化 。因此，阿尔茨海默病期间大脑中积累的β-淀粉样蛋白的清除减少 。最近，磷脂酶Cγ2(PLCγ2)被证明参与TREM2启动的信号转导途径 。PLCG2-P522R变体降低阿尔茨海默病的风险，
博士后研究员Mari Takalo表示，“与阿尔茨海默病相关的几个风险基因是如何通过相同的信号转导途径影响小胶质细胞功能的，这很有趣 。这表明，针对这一途径及其调节的细胞功能，未来可能有很大的治疗潜力 。”芬兰东方大学生物医学研究所 。
保护性变体可以激活和活化免疫细胞 。
【保护阿尔茨海默氏病的遗传变异促进免疫细胞功能】在这项研究中，与DZNE研究所德国教授Christian Haass的研究团队合作，利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，建立了携带Plcg2-P522R基因突变的小鼠模型 。研究人员发现，Plcg2-P522R变体增加了PLCγ2酶的活性，增强了外周巨噬细胞和小胶质细胞样细胞的细胞活力、吞噬活性和免疫反应 。该结果与最近发表的研究一致，在该研究中，人类诱导的干细胞产生的小胶质细胞中PLCG2基因的缺失具有相反的效果 。
“有趣的是，来自不同来源的细胞的结果暴露于不同的基因修饰方法，所有结果都指向相似的方向 。虽然这只是与PLCγ2在阿尔茨海默病中的作用相关的研究的开始，但这些结果鼓励了进一步的研究 。”早期研究人员丽贝卡·维特拉姆说 。
该研究还研究了小鼠大脑中保护性Plcg2-P522R变体的作用 。在RNA表达分析和PET成像研究中观察到的测量小胶质细胞活性的变化表明，Plcg2-P522R小鼠的小胶质细胞活性增加 。
“具有保护性基因修饰的小胶质细胞似乎对各种环境刺激更敏感，因此它们可能更有效地清除对大脑有害的物质(如β-淀粉样蛋白) 。需要进一步的研究来了解小胶质细胞到底有多敏感 。当衰老的大脑中出现与阿尔茨海默病有关的变化时，它就会做出反应 。”塔卡洛总结道 。

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