投稿|尼古丁疫苗之殇，一场关乎管线价值的思考投稿|生物医药

文章图片

图片来源@视觉中国

文｜氨基观察，作者｜林晓晨

20世纪70年代结束的越南战争，是美国二战以后伤亡最严重的一次战争。
美国前国务卿基辛格就曾将越南战争称为“一场既不知道如何取胜、也不知道如何结束的战争” 。美国人不仅在战争中失利，甚至也一度丧失了信仰，总统尼克松更是因为“水门事件”而成为美国历史上首位因丑闻而辞职的总统。
本应作为英雄荣归故里的越战老兵，因为社会环境的剧变而被冷落，甚至到了无法生存的程度。经历了战争的残酷后，不少老兵患上心理疾病，香烟、酒精、毒品成为他们的依靠。
迫于前所未有的“瘾性”压力，1974年美国国家卫生研究院成立国家药物滥用研究所(NIDA)，并投入专项资金用于探索成瘾性疫苗的可能性，专注于戒烟的尼古丁疫苗尤为核心。
这是一场美国自上而下的疫苗研究，可以说举全美国之力，但如今四十多年时间过去了，尼古丁疫苗依然没有成功。究竟为何尼古丁疫苗迟迟没有做出来？这背后实则是一场对于管线价值的思考。
将尼古丁“扼杀”在血液中香烟让人上瘾的核心原因在于尼古丁的成瘾性，因此让尼古丁“丧失”活力就成为尼古丁疫苗设计的核心思路。
在之前的文章中，我们曾详细讲解了尼古丁的上瘾原理，简而言之就是尼古丁进入人体后，通过血液达到大脑，然后与脑部尼古丁受体结合，并刺激多巴胺的生成，让人产生愉悦感。
尼古丁疫苗的设计思路正是切断尼古丁与大脑中受体的结合，让吸烟过后的人们仅仅感觉到平平无奇，从而逐渐丧失对香烟的兴趣。

文章图片

从原理分析，专家选择将一种尼古丁类似物共价偶联到载体蛋白上，以此激发免疫系统的识别，并在血液中产生大量的尼古丁抗体。当人体吸烟摄入尼古丁后，这些抗体就能在血液中与尼古丁结合，从而减少尼古丁进入到大脑的数量。
如若尼古丁无法进入大脑，人体也就不会在吸烟的过程中体会到愉悦感，由此对香烟的依赖性也将大幅降低。
与传统的药物疗法相比，尼古丁疫苗有着极为明显的优势：首先，疫苗不需要频繁给药，而且抗体能够在血液中得到长期保存；其次，疫苗的副作用最低，患者并不会产生严重的心理问题；第三，由于不需要长期给药，因此尼古丁疫苗的成本大幅降低，让很多低收入人群也能负担得起。
在早期的动物实验中，这套将尼古丁“扼杀”在血液中的策略得到了很好的验证，在老鼠被注射尼古丁疫苗后，它们对尼古丁的反应变得不再兴奋。再加上戒烟药畅沛的成功，因此市场也一度认为尼古丁疫苗有望在2015年前后正式上市。
然而，这仅是市场的一厢情愿。如今已经进入2022年，而尼古丁疫苗对于人们来说依然是一个陌生的词汇。
表层原因：抗体浓度难以持续尼古丁疫苗曾经距离上市仅有一步之遥。
在FDA的热切关注下，曾有4款尼古丁疫苗在2010年前后进入到临床试验，Nabi公司的NicVAX疫苗更是进入到覆盖千人的临床III期。但这些公司的尼古丁疫苗却全部以失败告终，究竟是何原因摧毁了尼古丁疫苗的上市之路？
表层原因分析，当时尼古丁疫苗失败的原因在激活抗体浓度不足、抗体亲和力低、特异性差。
以Nabi公司为例，在2007年进行的NicVAX临床II期试验中，展现出400μg高剂量组的患者在8-14周的短期内比低浓度组和对照组有更好的戒断效果。
基于此，Nabi公司在一年之后开展了千人规模的NicVAX临床III期试验，该试验的主要终点是12个月结束的16周的禁烟率。然而不幸的是，临床未能达到主要终点，接种疫苗组的戒断率并不明显高于安慰剂组。
这些数据表明，Nabi公司的尼古丁疫苗验证了短期内的效果，但在长期戒断率方面却出现了问题，似乎疫苗产生抗体的浓度难以达到长期戒断的要求。
随着NicVAX临床试验的失败，Nabi公司也被迫卖身从而退出了历史舞台，而其他三家进入临床的尼古丁疫苗公司也不约而同地退出了市场。
过去备受瞩目的尼古丁疫苗，一夜之间变成了梦幻泡影。
深层原因：神经药物的低效性无论从经济层面，还是从技术层面，美国都是生物技术行业全球当之无愧的先行者。美国以国家意志为推手的尼古丁疫苗项目，最终却以流产告终，这背后实则另有深意。
尼古丁疫苗本质是神经类药物，而神经药物的高风险、低效性严重制约了药企的研发意愿，尤其对于高度产业化的医药行业而言，效率已经成为衡量药企价值的关键。
根据美国预算办公室的研究，医药行业将会把19%的收入再投入到研发领域，这一比例约是美国制造业的5倍。即使耗资如此巨大，但在临床实验中也仅有约15%的化合物能够走向市场，而对神经药物而言，这一比例仅为7% 。
从药物研发的历史看，开发一种神经类疾病药物的时间大约为13年，是所有疾病种类中最长的，心血管疾病和胃肠道疾病的药物研发时间仅为6.3年和7.5年。
即使一款神经类药物最终顺利获批，但其进入市场时仍存在巨大的风险，尤其在美国，医生对于处方药的选择十分谨慎。最为明显的案例莫过于百健在去年获批的Aduhelm，它是近20年FDA批准的首款阿尔兹海默症新药，但却因无法获得医生的认同，最终不得不在今年暂停商业化运营。
回到尼古丁疫苗，不要忘了，这类上瘾类药物除生理戒断，心理上也必须进行戒断。这就导致上瘾疫苗的疗效十分难以界定，即使早期临床数据不错，但最终临床疗效几何依然是一个问号。
综合以上种种，神经类药物风险大于机会，这也让其成为药企最不愿意投入的领域。再加上尼古丁疫苗早期的临床失败，让药企对于这方面的投入更加谨慎。
回溯曾经专注于研发尼古丁疫苗的几家公司：Nabi公司、Xenova公司、Independent Pharmaceutical、Cytos Biotechnology，其中没有我们熟悉的药企。

文章图片

参与尼古丁疫苗项目最知名的企业要属与Nabi公司合作的GSK，但其也只不过在这个项目上投入了4000万美金。在亿元美金起步的医药研发市场，这样的投入几乎可以忽略不计。NicVAX临床试验失败后，拥有NicVAX疫苗知识产权的GSK毅然决然选择止损。
除了GSK，辉瑞也曾在2012年对尼古丁疫苗化合物进行研究，但在并未公布研究结果的情况下就不了了之。当时辉瑞的戒烟药畅沛已经上市，它甚至一度成为全球第一款突破10亿美金规模的戒烟产品，然而即使辉瑞在戒烟药项目大获全胜，但它却依然选择放弃尼古丁疫苗。
本质而言，尼古丁疫苗并非是一个好的生意。虽然NIDA愿意为了尼古丁疫苗的推进而一掷千金，但产业和资本对于其兴趣的缺失，导致其迟迟难以面世。
对于人类而言，如果能够最终实现尼古丁疫苗的突破，那绝对是里程碑级别的突破。但在华尔街，极高的研发支出和神经类药物上市后的风险让尼古丁疫苗出现极大的不确定性，缺乏资本关注是为何尼古丁疫苗迟迟没有上市的本质原因。
管线≠价值尼古丁疫苗绝对会成为现象级产品，但却并不一定会成为药企的一门好生意，业界的技术与资本的认知实则是存在代沟的，很多时候管线≠价值。
没有得到资本支持的尼古丁疫苗也并没有完全退出市场。尽管资本无意入局，即使人类在第一次尼古丁疫苗的尝试中以失败告终，但这丝毫没有影响科学界探求真知的脚步。
第一代尼古丁疫苗的失败并非没有价值，它们的失利为科学家后续的探索铺平了道路。针对此前的失败经验，科学界进行了总结，问题的原因出在与尼古丁抗原共价结合的蛋白载体之上，并进行了新一轮的尝试。
【投稿|尼古丁疫苗之殇，一场关乎管线价值的思考】经过科学家的分析，第一代尼古丁疫苗虽然具有良好的安全性和引起人类强烈免疫反应的能力，但同时也存在诸多的限制。例如免疫细胞识别和内化能力差、生物利用度低、难以与分子佐剂掺入、免疫持久性短等问题。
为了解决尼古丁疫苗发展中遇到的问题，业界开始采用纳米颗粒作为新的载体。
新一代的纳米载体具有三大优势：首先，颗粒性质可以模拟自然存在的病原体（如细菌和病毒）的几何形状，导致免疫细胞更有效地识别；其次，物理化学性质更容易调整，可以增强抗原-呈递细胞的捕获和呈递；第三，分子佐剂可以很容易地结合、有效传递，最大限度地提高免疫应答。
理论层面，对于载体的更新让尼古丁疫苗有望重新焕发活力，而且这一研究也已经开始逐渐进入到临床验证。
但较为遗憾的是，同样是因为资金的问题，目前对于尼古丁疫苗的迭代研究依然主要在大学等科研机构进行，依然鲜有资本关注这一市场，这就导致尼古丁疫苗的研发脚步注定缓慢。

文章图片

与研发难度更高的尼古丁疫苗相比，药企将更多的注意力放到了戒烟药之上，而不是对于患者负担更小的尼古丁疫苗产品，这实则给所有的医药从业者很大的启示。
管线固然重要，但很多时候药企专注的角度并不完全局限于管线之中。产业离不开资本，盲目研发并不能产生正向的价值，如果重点布局的管线并不能产生长期的资金，那么即使研发成功也很可能难以收回前期的高昂研发成本。
就好像不断接近饱和的PD-1赛道，随着国内玩家接二连三的上市，留给后续玩家的机会已经不多了。同一个靶点中，第一个上市可占据70%的市场份额，第二个大约占20%，其余的同靶点药物只能去争抢剩下的10% 。
产品管线本身并不具有价值，甚至可能是负资产，只有真正能够创造持续现金流的产品才能改变市场对于企业的认知。基于此，药企在研发过程中，除了需要关注管线，更需要关注市场的竞争与空间。