医疗|上市四年便遇集采：革命性抗癌靶向药是如何从16800元一盒降到96元的？医疗|生物医药

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钛媒体注：本文来源于微信公众号深蓝观（ID：mic-sh366），作者 | 郑洁、方澍晨、高翼，编辑 | 王晨，钛媒体经授权发布。

7月12日，第七批集采报价结束。最引人瞩目的不是其史上最温和降价，而是一款肝癌领域的革命性药物仑伐替尼大降97%，最低价格3.2元一粒——如今一盒的价钱还没两支雪糕里的奢侈品钟薛高贵。
这让大众不免质疑集采的降价是否会打击创新药的热情。
但实际上，这款业界公认的抗癌好药，却是一款专利到期的仿制药。先声、齐鲁、正大天晴、石药等十余家传统药企纷纷入局——没有一家Biotech加入此列。
“这是抗癌领域的革命性药物，但它不算创新药，也不算规避专利的me-too药。产能过剩的传统药企入局可以理解，但创新药企不会在产能有限、且设施折旧计提刚刚开始的情况下去血拼这样的仿制药品种。”一位Biotech创始人谈道。
而三个分别涉及专利、产业和政策的因素促成了仑伐替尼成为全世界降价速度最快的抗癌靶向药。
首先，它由创新药，专利到期变为仿制药；其次，被多家中国制药工业中以规模化生产见长的传统药企入局制造生产；然后又赶上2018年中国医保启动的“应采尽采”的带量采购的改革——它符合入局集采的条件，恰恰是多家药企充分竞争、使用量大的救命仿制药。
最终，中国百姓得以以全世界最低价，一粒3.2元的价格使用。
对于产能过剩的传统药企生产专利刚过期的重磅抗癌仿制药，“生产线闲着也是闲着”，即便降价到3.2元每粒，还是有利润，但只是这个利润难以用于再投入新产品的技术改造和研发。
虽然业内的创新药企，觉得这款药并非创新药，但对于这个结果，也对一款产品一拥而上的结局有些伤感和警醒。
16800元一盒的仑伐替尼是怎样阶梯降价的2018年，是国家药品监管改革后的第一个收获之年。
这一年，四个PD-1、三款丙肝药、第一个ADC纷纷落地中国，眼科、克罗恩病、强直性脊柱炎等领域均迎来最新的生物治疗产品，而 “十年没有更新”肝癌领域也迎来一款重磅新药，仑伐替尼。
创新药商业化的大时代似乎即将在中国落地。
但对于专利期只剩下几年的仑伐替尼来讲，2018年进入中国，实在有点晚。
仅仅是三年后，仑伐替尼专利到期，十家国产仿制药，几乎在同一时间上市。今年第七批国家带量采购拉开序幕，仑伐替尼因为其在肝癌领域用量广泛而赫然在名单之列。
2021年初，仑伐替尼刚刚进入医保，还没来得及放量，年底专利到期，便遇上了集采。从医保谈判到集采，连一年时间都没有。这大概是从上市到集采最快“创新药”之一。
而这次集采，因为加入了“价差前六品种不中选”的规则，这种“防围标”机制，也使得各家药企争相压价，才有了先声药业96元一盒的价格。
从仑伐替尼18年在国内上市，到今年集采落地，不过四年。四年时间，如果对于一款刚上市的新药来讲，可能还没过它的产品导入期。

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仑伐替尼的上市，对于肝癌适应症有划时代的意义。
肝癌患者中，能手术治疗的并不多。2015年以前，口服抗癌靶向药只有索拉非尼，但靶向药都有耐药问题，一旦产生耐药，肝癌患者就会处于无药可用的境况。
2015年，仑伐替尼被FDA批准甲状腺癌适应症上市，2018年3月，仑伐替尼在日本获批用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗，这是仑伐替尼在全世界首次获批肝癌适应症。2017年，在ASCO年会上，仑伐替尼与索拉非尼的头对头临床结果发布，其中数据显著优秀的是中国亚组。
中国肝癌患者多由HBV（乙肝病毒）感染引起，据REFLECT 研究的中国亚组分析，仑伐替尼组比索拉非尼组OS（总生存期）延长4.8个月。因此，仅仅半年后，在2018年9月，仑伐替尼就在中国获批肝癌适应症上市，这在当时已算是速度很快。
但其实对于患者来说，仑伐替尼上市还是慢了一些，他们的实践先于研究报告之前发现了仑伐替尼的效果。早在2015年，仑伐替尼刚刚在海外上市时，国内肝癌患者已经开始偷偷使用该药。
“不知道仑伐替尼，就不是一位合格的肝癌患者。”家在上海的周禹（化名）表示，他在2014年左右罹患肝癌，2015年左右，他的病友中已经有人开始使用仑伐替尼，有钱人用正版，也有人用孟加拉国的仿制药，甚至有患者自制药，副作用虽然大，但也有效果。
效果会带给患者极大的信心，仑伐替尼在肝癌患者中口口相传得很快，成为当时肝癌药的天花板，这时候，还没有任何一个国家批准仑伐替尼用于肝癌，“国外初步应用于肝癌的临床试验才刚刚开始。”
在2019年的AACR（美国癌症年会）上，K药联合仑伐一线治疗肝癌的一期数据正式披露，无数肿瘤界领域人士无不为其欢呼：十多年来索拉菲尼治疗肝癌治疗的金标准有望被改写。
不过，2018年仑伐替尼在国内获批后，其每盒的价格是16800元一盒（30粒4mg），当时仑伐替尼的原研厂商有慈善赠药政策，“你买多长时间，它送多长时间”，据周禹估算，折合价格大概是3000多元一盒。
2019年，仑伐替尼便进入国谈，但进医保目录之旅铩羽而归。2020年12月28日，仑伐替尼被纳入国家医保目录。2021年3月1日，医保价格开始实施，当时全国统一价格降为3240/盒，降幅达8成左右。
这个价格与赠药后折合的价格相仿，但这是医保报销前的价格，按照70%的报销比例，符合仑伐替尼肝癌适应症（既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝癌）患者，在报销后拿到单盒药价约972 。周禹估计，这个药一般肝癌患者一个月需要吃3盒左右，也就是每个月买药需要3000元左右。
2021年，仑伐替尼的专利到期，国产仿制药迅速接力，2021年7月，国家药监局批准正大天晴和先声的仑伐替尼上市，齐鲁药业和成都倍特等也随后获批。万物皆可集采的时代，一旦报量足够、多个国产替代药竞争格局形成，被安排进集采是必然的。
但药企的报价和降幅仍然超出患者想象。
据周禹介绍，刚上市时，仑伐替尼国产仿制药的价格多是2000多元每盒（30粒4mg），正式集采竞标前，第七次国采的限定价为108元/颗，结果先声药业给出了3.2元/颗（规格4mg）的最低价，而报价第二低位的奥赛康位256元，先声的报价低两倍不止。
“我所在的患者群里没有特别开心，”周禹表示，这主要是因为担心以后再也无法凭借医保价买到仑伐替尼原研药，对于国产仿制药，很多患者依然有种不信任的态度，担心副作用大或者缩瘤效果差。
国产仿制药的效果是否能与原研药相提并论，这是一个多年来一直在临床界讨论的问题。并不是所有的患者都信任“一致性评价”能够证明仿制药不比原研差。不过，不患寡而患不均，在一批患者担心国产仿制药效果时，当然也有另一批患者，为他们终于能吃起最好的肝癌靶向药而庆幸。
据华商报，西安医学院第一附属医院消化内科副主任贺娜表示，由于价格昂贵，包括该院在内的西安部分医院一直没有进口仑伐替尼，以后，很多患者大概终于能吃得起仑伐替尼了。
从原研药上市到进入集采，为何这么快？仑伐替尼的“快速进集采“和它的专利期短息息相关。
2018年9月，卫材公司的原研药仑伐替尼（商品名“乐卫玛”）在中国正式获批上市，用于肝癌的一线治疗。两年后，乐卫玛被纳入医保目录。2021年10月，乐卫玛的主要专利保护期刚到期时，就已有五家企业的仿制药获批上市。其中，正大天晴和齐鲁制药的仿制药，还立刻开始正式上市销售了。
一款创新药的专利保护期，何以这样短？其实，这并不是罕见的情况。
由于新药研发的过程十分漫长，为减少技术信息泄露的风险，一些专利需要在研发早期就申请。
2001年起，卫材就陆续为还在研发阶段的仑伐替尼在中国申请了多项专利，包括化合物、制备方法、组合物、晶型、适应症等，这是典型的小分子药物专利布局“套路” 。
不过，早期申请往往带来上市后保护期限较短的问题——专利保护期一般为20年，而经过漫长的研发阶段，再加上药监部门审批时间，等药品上市，专利保护期经常就不足10年了。
为保护创新药企积极性，美国和欧盟规定，专利保护期最多可延长5年。在中国，直到2021年6月，新专利法实施后，才开始施行类似规定，补偿期限同样不超过五年。
不过，卫材并没来得及为这款原研药在华申请延长保护期。
卫材为乐卫玛申请的专利，最核心的有两项：其一，是涉及活性成分化合物专利，2001年申请，2021年10月到期；其二，是晶型专利，其中最重要的是2004年申请的晶型C，2024年年底到期。
到终于研发成功，并在中国获批，已是2018年11月。此时，距离主要专利到期还有六年。而同时，中国药企的首仿之战已经打响。
2019年1月，乐卫玛在华获批仅两个月时，科伦制药即已开始仑伐替尼仿制药的BE试验。到3月，正大天晴、康立生、华东制药、先声药业、石药集团、奥赛康等多家药企已加入了这场争夺战。
这场首仿战的部分参与者，并没有耐心等待乐卫玛的专利到期。2020年4月和6月，正大天晴和齐鲁制药分别对其2024年年底到期的主要晶型专利提出了无效请求。
正大天晴和齐鲁制药国家知识产权局将这两个请求合案审理，在2021年4月宣布其专利无效。理由是：“涉案专利保护已知化合物的盐型晶体，由于本领域技术人员有动机在该已知化合物的基础上进一步研究其酸的加成盐及其盐的晶体，因此，如果没有证据表明涉案专利保护的盐型晶体产生了预料不到的技术效果，则所述盐型晶体不具备创造性。”
随后，乐卫玛的一项制剂专利，也因类似的原因被宣布无效。
最后，到了2021年10月19日，乐卫玛的化合物专利到期，仿制药已全无障碍。诸多药企早已摩拳擦掌、等待多时——齐鲁制药和正大天晴的仿制药，分别在10月22日和23日正式开售。在此前后，还有三家仿制药获批上市，分别来自先声药业、南京正大天晴和成都倍特。
随后，又有数家药企的仑伐替尼获批上市，包括奥赛康、科伦药业、石药鸥意、山香药业等。
多家企业争夺仑伐替尼仿制药市场，一大原因在于广阔的市场——中国是肝癌高发国家。国家癌症中心2020年发布的数据显示，中国肝癌年发病人数约占全球的45% 。
而且，肝癌在临床上发现时大部分已至晚期，手术、化疗的疗效有限，靶向药往往是患者的“救命稻草” 。这意味着，作为肝癌的一线用药，仑伐替尼在中国有极大的市场。
而随着大批有着成熟生产产能的仿制药企入局，仑伐替尼竞争格局也开始恶化。涉及人群多、用量大、而且有多家药企生产——这基本上是往这款药的脸上贴上了一个“待集采”的标签。
【医疗|上市四年便遇集采：革命性抗癌靶向药是如何从16800元一盒降到96元的？】于是，仑伐替尼，这样一个有望成为肝癌领域“神药”、具有很高的潜在联用价值的抗血管生成的多靶点抑制剂的市场，基本没有高利润的可能。
仿制和创新的平衡术提到集采，有一个案例是很多行业人喜欢提的，就是辉瑞的阿托伐他汀。
从第一批集采开始，阿托伐他汀由最开始的0.55元/片，逐渐降到0.12元。而辉瑞，保持6.11元的价格一直到现在。结果辉瑞的阿托伐他汀市占率在2018年一个小幅下降之后一直保持着稳定增长的趋势，直到如今，仍然是市场最大的他汀类药物。
这里面除了“外企崇拜”之外，更多的是辉瑞的立普妥在中国深耕多年留下来的一个渠道的结果。
但渠道是需要慢慢培育的，后来者想要走一个“高质高价”的策略，前提是得有这么个过程。而集采之后，绝大多数药企，基本拿不出多余的费用，来做市场教育。
中国不是美国，中国拿不出18%的GDP来哺育一个民生行业，全世界有且仅有美国一个国家，能拿出近五分之一的国力来做药，更何况还是全世界GDP最高的国家。
仿制（或者说成熟）药都是从创新药一路走过来的，而创新，需要有一个专利完备、支付体系完善的市场来培育。没有支持，便没有创新，也没有未来的仿制药。
创新药研发筛选需要花钱，临床需要花钱，专利布局需要花钱，上市推广需要花钱，这些都是前期的成本，通常需要很长的销售周期才能收回，创新药的盈利基本都是上市三五年之后了。
如果，还没等创新药扭亏，直接跨过专利期商业化定价阶段，直接打成普药。失去了商业化价值，只剩下研发上的“创新”的药，未来还有多少人愿意花精力做？
回到仑伐替尼这个品种上面，2019年，也就是仑伐替尼在中国上市的第二年，卫材在仑伐上的全球收入是70.38亿，而中国是8.53亿。
如果卫材提前知道3年后国内的仑伐替尼卖3.2元一片，那么卫材在中国的商业策略是否会有所改变？
国家前五次带量采购，使中国的医保基金共省下1500亿元，带量采购在高效、强有力关闭药品器械灰色收入链条的那扇门时，能否为创新打开一扇窗？这是产业和百姓的下一步共同的期待。