生物医药|疫苗焦虑与被神化的九价HPV疫苗生物医药

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钛媒体注：本文来源于微信公众号八点健闻（ID:HealthInsight），作者 | 严雨程、韦晓宁，编辑 | 陈鑫，钛媒体经授权发布。

8月30日晚间，国家药监局网站显示，默沙东九价人乳头瘤病毒疫苗（以下简称九价HPV疫苗）的适用人群拓展至9-45岁适龄女性接种，而此前为16-26岁。
作为一种备受中国年轻女性追捧，几乎被捧上神坛，持续多年供不应求到成为稀缺资源的HPV疫苗，扩龄的消息迅速点燃了社交媒体。
在疫苗企业和相关平台的宣传中，九价HPV疫苗被形容为对HPV病毒亚型覆盖面最广，效果最好的一种疫苗。
根据国家统计局数据粗略估算，我国16-26岁女性人群数量有近7000万。而国内9-45岁的适龄女性却有约有3.6亿人。这意味着，对于目前仍然独占全国乃至全球唯一一款九价HPV疫苗的默沙东来说， “扩龄”让中国本就广阔的市场空间进一步释放，翻了近5倍。
在市场表现方面，有言论称，九价HPV疫苗扩龄会对二价HPV疫苗市场产生冲击。
但多名免疫领域专家和医药领域分析师告诉八点健闻，考虑到二价和九价之间数千元的价格差异，以及HPV疫苗越早接种预防效果越好的免疫理念，二价HPV疫苗最重要接种人群和最渴望九价HPV疫苗的人群并不存在交集，亦不会出现所谓的“市场冲击” 。
医疗政策研究者仲崇明表示，扩龄作为一个技术政策，市场也会有所反应，疫苗生产企业有望进一步进行竞争，实现量升价降，有利于国产替代。
不过，即便是二价HPV疫苗，其效果足以覆盖中国流行度最高、最危险的两类病毒亚型，因此促使16岁以下女性尽快接种二价疫苗至关重要。
比起打最好的九价疫苗，先打上HPV疫苗，可能是更重要的。
新一轮“疫苗焦虑”九价扩龄，新一轮“疫苗焦虑”来袭：
“约不到的还是约不到。扩龄不如扩苗。”“刚刚打完四价，现在和我说九价能打了？？”“慢慢约，还有25年，总能约上。”“希望能在绝经前打上。”……
嘴上在调侃， “身体”却很诚实。
据澎湃新闻报道，在上海，当天多个区的社区卫生服务中心接到比平时更多的咨询电话，询问九价疫苗什么时候开放预约、打了低价苗能否再打九价等。
自2018年九价疫苗在中国内地上市后， “打上九价苗”就成了26岁以下年轻女孩们最早的“人生目标”之一。这些女孩多是大学生或初入职场，在经济上不会太宽裕，在“九价狂热”下，面对一次性付大几千元的价格的“代价”却丝毫不会犹豫。
真正令她们为难的是，九价苗约不上，怎么也约不上。社区卫生服务中心排队要等上一两年，私立体检中心的九价苗加价动辄高达上千，且需要在开放预约时“拼手速” ，竞争的激烈程度绝不逊色于春运火车票。
“九价狂热”背后，是“26周岁以下方能接种”的限制下，年轻女孩们的年龄和健康焦虑，以及性与生殖健康观念逐渐成熟、对两性关系并不信任的双重因素加持。
事实上，在九价苗于内地获批之前， “九价狂热”就已在酝酿之中——香港在2015年就批准了九价疫苗上市，比内地早三年，那时，去香港旅游、打九价疫苗是内地女孩们在大学寒暑假或间隔年、工作假期期间最时髦的选择之一。中介产业链已然成熟，攻略塞满社交平台， “健康旅游”的用户不仅是有钱的中产阶级人士，也因为九价疫苗而同时瞄准了经济条件不错的年轻女孩。
而九价疫苗在内地获批后，在内地预约，自然代替了成本高昂的香港之旅，成为女孩们的第一选择。但想打的人远远多于能约上的苗，在最寻常不过的“约不到”的抱怨声中，许多女孩眼睁睁看着自己错过了“26岁”这个门槛，无奈地选择二价或四价疫苗。尽管这些低价苗也需要等、抢，也会溢价。
扩龄，在某种意义上甚至加剧了“九价焦虑” 。
比起年龄限制更少、更便宜、也更容易打到的二价苗和四价苗，九价究竟是不是迷信？没有人能说清楚。
新闻报道中或多或少出现对HPV疫苗的神化：HPV疫苗的问世，让人类第一次看到了有效预防、乃至消除一种癌症的冀望。
疯抢疫苗的女孩们，大多都会对下述信息有所了解：从预防宫颈癌的效力来看，二价疫苗可预防70％的宫颈癌、四价疫苗可预防70％的宫颈癌及外阴尖锐湿疣，九价疫苗则可预防90％以上的宫颈癌、外阴癌、肛门癌、生殖器疣及癌前病变或不典型病变。
“对于预防宫颈癌来说，九价疫苗的性价比是最低的，因为2价和4价疫苗就能预防70% ，九价疫苗理论上比前两者多预防20个百分点，但是价格贵了不少。”疫苗科普专家陶黎纳说。这也是许多疫苗专家持有的主流观点——不必等九价，打二价和四价对大多数人来说已足够，并且要尽快打。
“理论上来说，打了二价苗，就可以起到80%多的预防作用。所有预防措施都不可能达到100% ，所以能够起到较大比例的预防作用就已经足够了，不需要再续接其他价数的疫苗。引起宫颈癌的过程中16、18两个基因型是最危险的，二价、四价都冲着这两个基因型研发的。其他基因型就是锦上添花的事，的确是好一些，但是用不着等。”北京协和医学院群医学及公卫学院教授乔友林向21世纪经济报道采访人员表示。
“万一呢？”女孩们会这样想：癌症本就是小概率事件，既然要防，那不如多付出一点时间和金钱，防到最佳的程度。
这就好比，打二价苗是雪中送炭，包含更多基因型的九价苗是锦上添花。
但这也许是一个十分危险的想法。26岁的小旗（化名）告诉八点健闻，她几年前就在约九价苗，但一直没能约上。直到两年前她发现男友出轨，出于安全考虑去医院做了宫颈癌筛查，发现自己已感染了HPV病毒，后悔莫及。
医生说她尚年轻，可以尽量靠免疫力来对抗体内的HPV病毒。如今，她体内的HPV病毒仍没有排干净，需要时刻注意休息、加强锻炼、保持好心情，并定期去医院复查。
小旗早已完成四价疫苗的接种。当得知九价苗扩龄的消息，她在犹豫，到时要不要再去补打一个， “实在是怕了” 。
打过的，没打的，都想打九价九价HPV扩龄消息一出，不仅“超龄”女孩们纷纷补上，连打过二价和四价的女孩们也试图通过混打，试图拥有更高的保护力。
“目前不同厂家混种的研究数据有限。从安全性监测和疫苗效用评估方面考虑，暂不建议不同厂家混合接种。从疫苗整体资源的角度考虑，也暂不推荐再接种高价次疫苗。”四川省肿瘤医院副研究员赵宇倩说。
对于能不能打了低价苗再打高价苗、不同厂家能不能混打，官方没有给出明确的指导。一位免疫专家认为，混打在实操上有需求，但是目前没有临床试验的数据，政策暂时上也不允许。
陈号、赵方辉等人于今年5月在《中华流行病学》杂志上发表的研究显示，我国宫颈癌年龄标化发病率和死亡率逐年升高，分别从2000 年的3.79/10万、1.44/10万上升到 2016年的11.37/10万、3.39/10 万， 2000-2014年中国宫颈癌粗发病率年均增长 10.5% 。2016年我国肿瘤登记地区宫颈癌位居女性癌症发病谱第6位、死亡谱第8位。
该研究还指出，疫苗保护具有滞后效应， HPV疫苗在我国上市以来，降低宫颈癌疾病负担的效果尚未明显出现。发达国家在大面积接种 HPV 疫苗10~12年以后宫颈癌发病率显著下降。
2019年，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院流行病学研究室主任赵方辉及其团队，对宫颈癌防控策略进行了模型模拟研究。研究显示，仅凭筛查策略，中国无法实现消除宫颈癌目标。
而如采取“疫苗+筛查”的优化策略，在不增加预算的情况下，中国将在2070年代初消除宫颈癌；如果能进一步增加宫颈癌防控预算，这一目标有望在2050年代末提前实现。
这是一个十分重要的观点。即使在最佳年龄打上了九价疫苗，也并不能保证100%预防宫颈癌。打疫苗、25岁以后定期筛查，才是预防癌症来临的最佳策略。
然而，九价HPV疫苗备受追捧的另一面，是HPV疫苗在适龄女性群体内的整体渗透率并不高。
国信证券2022年研报显示，从2017年国内引进HPV产品至今，签批发总量约6500万支，折合约2000万人份，整体人群渗透率仅为5.5%（城市适龄女性渗透率约16.5%）。这一数字远低于世卫组织国家2020年的平均水平——15% 的女孩完成HPV 疫苗全程接种，首剂接种率为20% 。
2020年，据世卫组织和联合国儿基会联合联合统计分析，截至2020年6月，已有55% 的（107/194）的WHO成员国将HPV疫苗纳入国家级或地区级免疫规划。
八点健闻此前曾报道，中国已经十余年未调整国家免疫规划， HPV疫苗自然也不在其列，并且未来数年可能也不会有大的调整。
一位疫苗卫生经济学专家曾做过粗算，如果将HPV疫苗纳入国家免疫规划，仅这一款疫苗要花的钱，可能比既往所有免疫规划疫苗花钱的总和还要多。
2022 年，中国药科大学药物经济学评价研究中心任溢男等于《现代预防医学》上发表研究指出，接种HPV疫苗花费更高，但健康获益更多。接种 HPV 疫苗比不接种更经济；九价疫苗获得的健康益处虽然最多，但是相较于二价和四价疫苗却不够经济。
因此，神化九价疫苗，无论从何种角度来说，对实现预防、消除宫颈癌的整体目标都不是一件好事。
而无论对于个人、还是对于国家宫颈癌负担来说，不管是低价苗还是高价苗，尽快接种，才是“性价比”最高的选择。
岌岌可危的二价市场？在已有媒体报道上，九价HPV疫苗无论在保护效力还是在市场表现上，几乎都处于垄断地位。
将时间线拉回到2018年，默沙东的九价HPV疫苗获批在中国上市之初，将适用人群定在了16岁至26岁。而此前，九价HPV疫苗在美国、澳大利亚、香港等多个国家或地区适用的接种年龄范围是9至45岁。
或许是考虑到九价HPV疫苗在人群中的急迫需求，该疫苗在中国上市前并未在国内进行临床试验，而是依据境外临床研究数据，只用了短短9天获批。
监管部门并未将适应人群的口子放得太开。《报告》指出， “鉴于目前本品境外临床数据中，东亚裔人群（尤其中国人群）低年龄组证据尚不足，加之我国女性性生活较西方国家偏晚，兼顾卫生经济学等诸多因素，暂定16至26岁女性为本品适用接种人群，待申请人提交国内临床试验数据，充分证明本品在低年龄组的有效性和安全性，再对说明书进行更新。”
从产业端来说，疫苗企业为了扩大市场规模，本身就有很强的驱动力推动“扩龄” 。惠及更多女性健康的表面逻辑背后，是教育大众认知、开拓一个更广阔的市场。
一位免疫领域专家指出，任何疫苗要变更适应人群范围，都需要向本土监管部门更新对应的临床试验数据，所以此次扩龄并不能理解为中国此前监管过严或过于保守，而是因为药监部门必须基于生产商提供的科学数据做出监管决策。
一项技术政策调整，给市场释放了积极信号，也放大了种者们对供给的焦虑。
自上市以来，九价HPV疫苗的炙手可热的程度几乎不亚于茅台，是不少城市女性最趋之若鹜却求之不得的“奢侈品” 。
【生物医药|疫苗焦虑与被神化的九价HPV疫苗】乔友林接受央视网采访时表示， 18年国家药监局在9天之内有条件批准了九价HPV疫苗上市，让疫苗厂商措手不及，甚至没有安排上生产计划，为了满足中国大陆的需要，甚至需要把其他国家的配额减低以保证中国的供应，却还是不够。但是这时“市场上已经累积了10年的消费需求。老百姓都想打九价，九价就奇缺。”
如果说当年的情况是“措手不及” ，那为何时至今日九价疫苗仍然奇缺？
2022年6月，默沙东中国总裁田安娜在接受南方周末采访时曾回应，默沙东已经在逐年提高HPV疫苗对中国的供应， “2021年供应量较2020年增加了58% ，今年也会进一步增加。2022年第一季度，九价HPV疫苗的批签发量同比去年增长近280% 。”
一位免疫领域专家认为，即便是在默沙东承诺提高对中国供给的情况下，未来5~10年，九价HPV疫苗的供给也不会比现在多太多，供不应求的情况可能很难得到改善。
降价，对于动辄几千元的九价HPV疫苗来说，可以说是民心所向。八点健闻注意到，目前国内沃森生物（上海泽润）、万泰生物、上海博唯、康乐卫士、瑞科生物的HPV九价疫苗均已进入临床三期阶段。
医疗政策研究者仲崇明表示，扩龄作为一个技术政策，市场也会有所反应，疫苗生产企业有望进一步进行竞争，实现量升价降，有利于国产替代。
但是国产疫苗究竟何时才能上市，在上述企业对外发布的公开信息中，最早且有明确时间表的企业是瑞科生物。在瑞科生物8月25日发布的中报业绩中，计划于2025年向国家药监局提交REC603的上市申请。
有言论称，九价HPV疫苗扩龄会对国产二价HPV疫苗市场产生冲击。但从本质上看，这极有可能是一个伪命题。
多名免疫领域专家和医药领域分析师告诉八点健闻，国产二价疫苗和九价疫苗的目标人群存在明显差异。国产二价疫苗价格相对较低，经济性好，可及性好，也符合部分试点地区政府采购的规则。未来，国产二价疫苗未来可能会被越来越多城市和地区纳入地方免疫规划，面向的本身也是最需要接种的16岁以下年轻女性。
而九价疫苗价格昂贵，需求者多为经济独立女性，特别是高收入城市女性。她们在舆论场上的声量更大，也是受到企业宣传影响最深，最渴求九价疫苗的群体。这部分群体跟最需要二价疫苗的群体并不存在交集，所以也不会出现所谓的“市场冲击” 。
近年来，作为我国妇女权益保障的一项重要内容，国产二价HPV疫苗，已经在鄂尔多斯、南京、成都、济南、厦门等多个城市试点推行免费或补贴式接种。在省级范围，也有广东、海南、福建等省分开展HPV疫苗免费接种工作。
上述免疫规划专家表示，中国部分城市和省分推行免费接种，但国产二价疫苗的基本盘仍然是个人购买，而不是政府采购，而九价HPV疫苗的高价也注定了是一个小众市场。
对于九价HPV的过度神化，也许是时候回归理性了。