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投稿|巨头“绞肉机”靶点FRα，命运因ADC而改变( 二 )


根据《Oncotarget》上的一篇文献数据，FRα在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌、上皮性卵巢癌中过表达的比例分别约为14~74%、72~100%、20~50%、76~89% 。
投稿|巨头“绞肉机”靶点FRα，命运因ADC而改变
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正是这种在癌细胞和正常细胞中的差异表达，使得药物只会集中于癌细胞进行攻击，而不会伤及无辜 。
种种因素叠加在一起，使得FRα显示出成为一个理想靶点的潜力 。不过理想很丰满，现实很骨感 。
【投稿|巨头“绞肉机”靶点FRα，命运因ADC而改变】从90年代发现至今，FRα经历重重挫折仍未成药，单抗、小分子偶联药物研发纷纷折戟 。
2013年，卫材开发靶向FRα的人源化单抗farletuzumab，但在一项针对上皮性卵巢癌患者III期试验中，相比于化疗，farletuzumab没能达到主要终点 。
而后，在另一项针对肺癌患者的临床试验中，farletuzumab同样以失败告终 。
2014年，针对FRα的小分子偶联药物Vintafolide再度宣告失败 。
Vintafolide是Endocyte公司研发的一款靶向FRα的小分子偶联药物，其通过叶酸与受体结合后内化而增加肿瘤药物浓度以治疗卵巢癌 。
当初默沙东对以Vintafolide寄予厚望，以1.2亿美元的预付款，最高8.8亿美元里程碑款，从Endocyte公司手里买下了Vintafolide的相关权利 。
Vintafolide也曾得到欧洲药品管理局的有条件批准，但最终因未达到主要终点无进展生存期而宣告失败 。
巨头们接二连三的失败无疑给FRα的前途蒙上了一层阴霾 。
不过新药研发本就九死一生，况且理想成药靶点可遇而不可求，因而即便在多次失败后，FRα这一靶点仍未被放弃 。
02 ADC：FRα靶点的拯救者在单抗、小分子偶联药物纷纷失败后，ADC药物开始下场挑战FRα靶点 。
我们都知道，ADC药物由抗体+毒素+连接子三部分构成，其中抗体弹头起到导航作用，将ADC定点带到肿瘤细胞中，而毒素则负责杀伤肿瘤细胞 。
FRα在肿瘤中高表达、正常细胞低表达的特性，使其正好适合做ADC的弹头 。
自2018年以第一三共为代表的药企在第三代ADC药物取得突破后，ADC药物便引爆了全球医药圈的竞争，整个市场也出现一些新的变化 。比如，靶点越来越多，除了HER2、Trop2等重磅靶点，FRα也加入到ADC药物的研发进程中 。
也许是因为看到了ADC药物的潜力，卫材没有放弃farletuzumab单抗，而是将其开发成ADC药物MORAb-202的弹头，毒素则采用艾日布林，二者之间通过可裂解连接子相连 。
2021年6月，百时美施贵宝以6.5亿美元首付款、24.5亿美元里程碑，与卫材就MORAb-202的开发与商业化达成合作 。
在此之前的美国癌症研究协会年会上，卫材公布了MORAb-202在治疗FRα阳性晚期实体瘤患者的I期临床数据，其对晚期实体瘤患者ORR（客观缓解率）高达45.5%，其中1位患者获得完全缓解 。
虽然没有进行头对头试验，但初步来看这一数据要好于ImmunoGen公司研发的IMGN853，后者在III期临床试验中ORR为22% 。
IMGN853是目前研发进度最快，也是最接近上市的FRα ADC药物，预计于2022年一季度向FDA递交生物制品许可申请 。
不过，IMGN853能走到今天也是九死一生 。
2019年3月1日，IMGN853在作为单药疗法、治疗铂耐药卵巢癌的III期临床试验未能达到主要终点，与化疗相比，IMGN853未能在统计学意义上提高卵巢癌患者的无进展生存期 。
但幸运的是，ImmunoGen公司发现，在表达中度或高水平FRα的患者中，与化疗相比，IMGN853组患者呈现出更高的ORR（24% vs 10%） 。

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