投稿|巨头“绞肉机”靶点FRα，命运因ADC而改变投稿|医疗

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文 | 氨基财经

新药研发，九死一生。药物研发失败常有，但理想的成药靶点不常有。
因此，在制药界总会看到这样的现象，即便一家药企的药物研发失败后，还会有其他药企在同一靶点继续研发，试图逆天改命。
FRα（叶酸受体α）就是这样一个令药企前赴后继的靶点。
从90年代被发现至今，尚无任何针对FRα靶点的新药获批上市。并且，此前布局的巨头希数折戟。默沙东、卫材等顶级药企开发的相关小分子偶联药物、单抗均宣告临床失败，终止研发。
接二连三的失败，给FRα靶点蒙上一层阴影，但它的潜力不能忽视。
从理论上看，FRα是一个理想的成药靶点。因为它在正常组织中表达较少，但在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌等多种实体瘤中过度表达。类似PD-L1，一旦在一种适应症中取得成功，就可以如法炮制，扩展适应症。
也正因此，仍有后来者在这个靶点上努力。随着ADC技术逐渐成熟，ADC开始挑战FRα 。目前进度最快的FRα ADC药物IMGN853距离上市仅一步之遥。
去年，百时美施贵宝与卫材就FRα ADC药物MORAb-202达成高达31亿美元的合作，让FRα靶点再次成为焦点。
国内药企也不甘落后。近两年，华东医药、天士力纷纷先后以license in 的方式布局了FRα ADC；3月9日，百奥泰自研FRα ADC药物临床获批。
与HER2 ADC赛道人满为患不同，全球进入临床的FRα ADC也仅有3款。因而选择FRα靶点差异化进入ADC赛道，可以算是一种明智的打法。
新药研发迷人之处就在于它的不可预测性。这一次，ADC能改变FRα靶点的命运吗？
01 FRα靶点：巨头绞肉机叶酸是人体所必须的维生素之一，包括DNA合成修复和细胞分裂在内的很多过程都需要叶酸。不过人体中并不存在叶酸，人体所需要的叶酸都需要从外界摄取。
外界摄入的叶酸则由叶酸受体介导，通过内吞作用将叶酸运送到细胞质中。叶酸受体家族成员有FRα、FRβ、FRγ和FRδ，其中FRα是最有望成为药物靶点的受体。
原因在于，FRα除了能够运送叶酸，还是肿瘤细胞的“帮凶” 。
在将叶酸送进细胞后，FRα会转移到细胞核中并充当转录因子，与顺式调节元件结合，负责调控基因转录的部分关键DNA，直接调节癌细胞关键发育基因的表达。
此外，在癌细胞增殖、转移的过程中，FRα也起着推波助澜的作用。
一方面，FRα与叶酸结合后，会启动细胞内调节信号网络，调节非受体酪氨酸激酶 PEAK1 的磷酸化，以促进 ERK和STAT3的激活，二者都是调节肿瘤细胞生长、发育及分裂的信号。
另一方面，叶酸受体通过下调细胞间粘附分子E-钙粘蛋白，使得癌细胞发生转移。