中和抗体|Cell 重磅推出:广谱中和抗体

本文作者:华中农大蜗牛转载留言即可
在不存在其他效应蛋白或细胞的情况下抗体具有可在体外抑制病毒进入靶细胞的能力 。已证明接种疫苗的个体血清中存在的中和抗体是大多数许可疫苗发挥功效的最佳关联之一 。一些病毒在其表面蛋白中显示出相当大的序列变异,这些突变在某种程度上与中和抗体有关,进而触发靶向此突变株的中和抗体反应 。但是,这些抗体仅能够提供针对某一部分或一小系列病毒的保护 。
Cell SnapShot重磅推出广谱中和抗体(broadly neutralizing antibody, bnAb) 。详细解读了bnAb的定义以及各种病毒存在的诱导中和抗体的表位 。
理想的疫苗应诱导出能够中和绝大多数甚至所有正在传播的此类病毒家族的抗体,这样的抗体被称为广谱或广泛中和抗体(broadly neutralizing antibody,bnAb) 。尽管它们的特征和功能有所不同,但bnAb普遍通过靶向高度保守并暴露于可变病毒表面蛋白上的表位来发挥功能 。保守的抗原决定簇通常出现在同一病毒物种的变体,但最近也有发现副粘病毒科(paramyxovirus)的几种不同种属的病毒出现相同的且保守的抗原表位 。
免疫优势/免疫突出/免疫静止(immunodominance/immunoprominence/immunoquiescence)
通过疫苗接种或病毒感染后,病毒表面上保守且暴露的表位的免疫原性将决定诱导bnAb的程度 。高度变异但仍表达免疫优势或免疫突出的保守表位的病毒更有可能引起bnAb反应 。相反,具有免疫优势可变(易突变)表位和相对免疫静止的保守表位的高度可变病毒更可能引起毒株特异性中和抗体反应或较弱甚至无bnAb反应 。
具有免疫优势/免疫突出的保守表位的病毒
麻疹病毒(measles virus)是一个病毒特例,其表面糖蛋白(麻疹血凝素)表现出相当大的序列变异性,但目前已经开发出非常成功的疫苗 。似乎是免疫优势的保守表位与其受体结合位点重叠并诱导出了强大的中和抗体反应,该反应可防御目前所有已知的病毒基因型(中和抗体靶向与受体结合部位,进而阻碍病毒与受体的结合) 。最新的研究显示,最近分离出的一些单克隆抗体能够中和1954年的病毒株 。
具有免疫静息/免疫静止/免疫沉默保守表位的病毒
尽管此类病毒通常通过疫苗接种引起弱的bnAb反应,但有些人确实会产生强反应,尤其是在较长时期内通过自然感染而触发 。这些个体可产生bnAb,进而有助于定义病毒表面蛋白上保守的中和表位,从而为高抗原性变异病毒的合理疫苗设计开辟道路 。
艾滋病病毒(HIV)
HIV包膜刺突(Env)是中和抗体的唯一目标,并且包含bnAb可以靶向的几个保守表位 。在功能性Env刺突上,可变(多种)中和表位和广谱中和表位都暴露在外,然而,后者更倾向于低免疫原性 。这是因为它们对抗体识别具有严格的空间限制(CD4结合位点,膜近端外部区域),或者是因为它们至少或部分由聚糖组成(可变环/聚糖表位) 。通常,HIV Env上高密度的N-连接端聚糖是抗体识别和诱导的主要障碍 。已鉴定出的bnAb似乎通过克服异常特征而克服了这些障碍,包括异常高水平的体细胞超突变(最高44%[氨基酸]),高频率的缺失和插入(长度最高9个氨基酸),和长的CDR3(长度最多34个氨基酸) 。还要注意的是,天然三聚体是亚稳态的,很容易解离为gp120和gp41亚基,揭示了趋于(gp120和gp41亚基的)免疫优势的毒株特异性中和表位 。
流感病毒(Influenza Virus)
中和抗体的靶标是表面蛋白血凝素HA(hemagglutinin),它包含一个头部(HA1)和一个茎干(大部分为HA2)区域 。每年都会开发出针对预期的流感主要流行株的季节性疫苗,但是事实证明,菌株之间高水平的序列多样性对于通用疫苗的设计具有挑战性(理想情况下,一生只需接种一次) 。血凝素蛋白的变异主要在头部区域发现,针对该免疫优势区域的中和抗体通常是毒株特异性的 。与头部区域相比,茎区域是高度保守的,大多数已知的广泛bnAb都能识别该区域,尽管一部分能够识别头部区域中高度保守的唾液酸结合位点 。靶向茎的bnAb出现频率很少,这可能是因为血凝素蛋白紧密堆积在病毒表面,这可能会降低该区域广泛中和表位的可及性 。与HIV-1 bnAb相比,流感bnAb具有更短的CDR3长度(长度最多26个氨基酸)和更低的突变频率(最多18%[氨基酸]),很少出现基因插入或缺失 。

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