化合物|视点｜从结构判断新药创新能力：创新速度加快还是降低？
▎药明康德内容团队编辑
衡量医药行业的创新 ， 通常使用FDA批准的新分子实体（NMEs） ， 但这样的衡量标准 ， 有时看重的却并不是创新性 。
近日 ， 来自于化学文摘服务社（CAS）的Todd J. Wills先生与Alan H. Lipkus先生在《美国化学学会药物化学快报》（ACS Medicinal Chemistry Letters）撰文 ， 提出了基于结构新颖性的小分子与多肽药物新的创新指标 ， 同时分析近年来药物创新的趋势 。
作者认为 ， 尽管外界对人们对创新危机不乏担忧 ， 但在过去的几十年里 ， 药物开发创新已经显著增强 ， 认定首创药物（pioneers）更有可能成为有前途的新疗法的来源 。所谓的首创药物（pioneers） ， 指的是形状与骨架从未在FDA之前批准的药物中出现的分子 。对结构创新的基本来源的分析表明 ， 在临床研究用新药申请（IND）前5年或更短的时间内 ， 首次在化学物质数据库（CAS REGISTRY）中报道的骨架；或在IND时 ， 有50个或更少的化合物填充的骨架上 ， 往往成为首创药物的主要来源 。
图片来源：参考资料[1]
这是在骨架（scaffold）与形状（shape）两个细节层面上完成的 。前者是将结构中所有的无环侧链修剪之后剩余的结构 ， 后者是将所有剩下的原子返回到只是普通的碳原子后的骨架 。大多数被批准的药物都有某种类型的环状结构 。作者确定了1938年以来FDA批准的1089个新分子实体（NMEs）的集合 。将这些化合物的结构归结到三类结构中的一类 。“首创药物”（pioneers）是指从未在NME中使用过相关形状与骨架的化合物 。“定居者”（settlers）是指那些总体形状已被使用 ， 但不包括特定骨架的化合物（因此将允许氮分子之类的移动） 。而“殖民者”（colonists）则指形状与骨架已被使用的化合物 ， 只是在侧链上有所区别 。
事实上 ， 在治疗性创新分子的名单中 ， “首创药物”分子并不鲜见 ， 这一点值得肯定 。作为合成化学家 ， 这是大家津津乐道 ， 也乐于见到的量化方式 。“首创药物”中 ， 大约有20％会被“定居者”所模仿；而“定居者”分子中 ， 约有20%会被类似的“殖民者”分子所模仿 。熟识医学化学史的学生 ， 可能会想起1988年诺贝尔生理学或医学奖得主James Black爵士所讲过的：寻找一种新药的最好方法 ， 是从一种老药开始！而事实上 ， 从1970年左右到2000年代初 ， 在获得FDA批准的新药中 ， 最多的是“殖民者”结构 。但从2000年代初起 ， “首创药物”结构开始发力 ， 确立了前所未有的领先地位 。这似乎是由于两个同时存在的因素共同作用的结果：“首创药物”结构的数量增加（从20世纪90年代的某个时候开始 ， 就一直在以高低不平的速度开始 ， 现在则以加速方式增加)；而“殖民者”结构的数量则明显下降 。中间类别的“定居者”化合物 ， 则一直以大致相似的水平在第三位徘徊 。
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图片来源：参考资料[1]
在过去的20年里 ， 获得批准的“首创性结构”共计248个 ， 文章的两位作者对这些结构进行了仔细研究 。在2000-2004年期间 ， 在获批的“首创性结构”中 ， 来自于大公司的 ， 占到了43% 。但在接下来的每五年时间段内 ， 这个数字都在下降 ， 目前下降到30% 。与此同时 ， 大公司的数量并没有下降 ， 更多的是来自于大公司体系之外的强劲增长 。作者推测 ， 当研发机构需要有资源去做真正的新结构时 ， 研发组织的大小与规模 ， 可能不像以前那样具备优势 。
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