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肿瘤|肿瘤还会逃跑？一文看懂微环境如何影响肿瘤发展

免疫系统一旦识别到异常细胞如肿瘤细胞，就会开启一系列清除计划：
自然杀伤（NK）细胞、自然杀伤T（NKT）细胞和 γδ T 细胞发挥直接的细胞毒性作用，并分泌高水平的 IFN-γ 来破坏肿瘤细胞，是针对肿瘤细胞的第一道防线；
巨噬细胞偏向于活化为具有杀伤性的 M1 型，表现出高效的吞噬作用和分泌促炎细胞因子，有助于肿瘤细胞的清除；
通过激活适应性免疫应答进一步控制肿瘤细胞生长：树突状细胞能摄取肿瘤细胞抗原，并在共刺激信号分子协助下递呈抗原，还能分泌细胞因子以激活初始 CD8+和 CD4+T 细胞 。与 NK 细胞一样，活化的 CD8+T 细胞对肿瘤细胞具有直接的细胞毒性，这些细胞和 Th1 细胞都可以分泌高水平的 IFN-γ 来消灭肿瘤细胞 。
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2、NK 细胞
NK 细胞是抵御肿瘤细胞的第一道防线的重要一环，其激活取决于细胞表面受体接收到的激活和抑制信号的整合 。在正常的生理条件下，健康细胞表面的配体与 NK 细胞上的抑制性受体结合，抑制 NK 细胞活化；而在肿瘤细胞上，抑制性配体的表达减少或应激诱导的配体表达上调，从而引起 NK 细胞激活，产生 IFN-γ 及直接的细胞毒性 。
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遗憾的是，与 CD8+T 细胞相似，肿瘤中的 NK 细胞也会表现出衰竭的表型：
特定的激活性受体的表达减少，如 NKG2D、CD16/FcγRⅢ、DNAM-1/CD226、CD94-NKG2C、NKp30、NKp44、NKp46 和 NKp80；
抑制性受体的表达增加，如 PD-1、CD94-NKG2A、TIM-3 和 TIGIT；
效应细胞因子如 IFN-γ 的产生减少，以及因穿孔素和颗粒酶表达减少引起的细胞裂解活性下降 。
各类细胞的「助纣为虐」：免疫抑制

1、调节性 T 细胞（Treg）
调节性 T 细胞（Treg）是具有免疫抑制特性的 CD4+T 细胞的独特亚型，对于维持免疫稳态和自我耐受、限制过度炎症和预防自身免疫至关重要 。Treg 通过抑制多种免疫细胞类型（包括 CD8+和 CD4+效应 T 细胞、NK 细胞和树突状细胞）的活性来恢复炎症后的免疫稳态 。
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在肿瘤中，Treg 通过肿瘤细胞或肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表达的趋化因子被募集到肿瘤微环境（TME）中，且这些细胞和其他免疫抑制细胞可促进 Treg 的扩增 。Treg 通过多种机制抑制抗肿瘤免疫反应，被认为是肿瘤免疫疗法的主要障碍 。
2、骨髓源性抑制细胞（MDSC）
骨髓源性抑制细胞（MDSC）是具有免疫抑制特性的未成熟髓源细胞异质群体，在包括肿瘤在内的不同疾病状态下积累 。MDSC 产生高水平的 IL-10、TGF-β、IDO、PGE2、精氨酸酶1、腺苷以及活性氧和活性氮物质（ROS 和 RNS），共同抑制 NK 细胞、CD8+和 CD4+T 细胞的活性，并促进 Treg 的扩增 。
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研究人员进一步观察到，肿瘤患者的骨髓、血液和继发性淋巴器官中 MDSC 含量丰富，并且它们的积累与临床阶段、转移负荷和化学耐药性相关 。因而，MDSC 被认为在抑制肿瘤患者的抗肿瘤免疫应答中起关键作用 。
【肿瘤|肿瘤还会逃跑？一文看懂微环境如何影响肿瘤发展】3、肿瘤来源的外泌体（TEX）
TEX 是由肿瘤细胞释放的膜性小囊泡，包含与肿瘤细胞相关的脂质、蛋白质和核酸（双链 DNA、mRNA 和 microRNA） 。此外，它们还表达免疫抑制分子，例如 PD-L1、Fas L、TRAIL、TNF-alpha、IL-10、TGF-beta 和 PGE2，以及参与 NK 细胞和 CD8+T 细胞活化的诱饵配体，从而减少这些杀伤力巨大的细胞对肿瘤细胞的识别 。

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