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索凡替尼|神经内分泌瘤中国创新药物索凡替尼III期研究结果证实显著的疗效获益( 二 )


大部分pNET患者接受索凡替尼治疗实现缩瘤获益
而ORR的巨大提升 ， 将为pNET患者带来更强缩瘤效果 ， 该研究结果显示 ， 与基线相比 ， 在治疗后进行过肿瘤评估的患者中 ， 索凡替尼组68%的患者肿瘤缩小超过10% ， 而安慰剂组仅15% 。如此显著的缩瘤效果为外科转化提供更多可能 。
大部分不良事件1-2级 ， 安全性可控
患者的治疗相关不良事件主要为1级或2级（详见原文表3） 。索凡替尼组和安慰剂组最常报道（≥3%的患者）的3级或以上治疗相关不良事件为高血压（38% vs. 7%） ， 蛋白尿（10% vs. 2%） ， 高甘油三酯血症（7% vs. 0）和腹泻（4% vs. 2%） 。治疗相关的严重不良事件 ， 索凡替尼组为22% ， 安慰剂组为7% 。
讨论
这项随机Ⅲ期研究的中期分析中 ， 研究者评估接受索凡替尼治疗的进展期、晚期、低级别（G1）或中级别（G2）的pNETs患者 ， 其PFS相比安慰剂组显著延长（10.9个月 vs. 3.7个月） 。BIIRC敏感性分析结果（13.9个月 vs. 4.6个月）也支持索凡替尼能显著改善PFS ， 显著降低疾病进展风险 ， 并且在主要亚组中均有效 。
索凡替尼的抗肿瘤活性可能与其独特的作用机制有关 。既往研究表明 ， CSF1介导的信号转导和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）参与了肿瘤进展过程；肿瘤组织中TAMs数量的增加与更高的肿瘤分级、肝转移和pNET患者中更大的肿瘤负荷相关 。可能CSF1信号通路在肿瘤分级较高或负荷较大的NET患者疾病进展中发挥了重要作用 。因此 ， 索凡替尼同时抑制VEGF、FGF和CSF1信号通路可能在这些患者中特别有效 。
SANET-p研究评估了索凡替尼在有侵袭性基础疾病且预后不良 ， 难治pNET患者中的应用 。大多数患者病理分级为2级 ， 转移至肝脏 ， 并累及多脏器；三分之二的患者曾接受过晚期疾病的抗肿瘤治疗 。尽管入组人群处于晚期且肿瘤负荷大 ， 但索凡替尼的疗效是令人鼓舞的 ， 这提示索凡替尼可能是侵袭性pNET患者的有利选择 。
索凡替尼的SANET-p和SANET-ep 两项研究 ， 是全球首个针对中国神经内分泌瘤患者的新药Ⅲ期临床研究 ， 分别纳入了pNET和ep-NET的中国患者 ， 到目前为止 ， 索凡替尼不仅证明了索凡替尼能够显著延长PFS ，  而且也证明了索凡替尼治疗具有显著的缩瘤效果 。从目前研究来看 ， 索凡替尼的不良反应谱与既往研究相似 ， 未发现新的安全性讯号 。索凡替尼的不良事件多集中在抗血管生成相关不良反应 ， 如高血压和蛋白尿 ， 但与其他的多靶点抗血管药物相比 ， 索凡替尼治疗期间手足反应、口腔炎发生率低 ， 治疗期间的耐受性较好 。
未来的研究方向 ， 索凡替尼联合免疫治疗在NET以及其他肿瘤中的应用非常值得期待和探索 。目前 ， 抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂已在肝癌、肺癌等肿瘤中取得了良好效果 ， 而对于索凡替尼来说 ， 其可以抑制CSF-1R ， 调节TAM ， 抑制免疫逃逸 ， 促进机体对肿瘤细胞的免疫应答 ， 这一机制使得索凡替尼联合免疫检查点抑制剂可产生协同效应 ， 值得在不同实体瘤中进行深入研究 。END
*中文翻译仅供参考 ， 所有内容以英文原文为准 。
参考文献：
1.Dasari A, Shen C, Halperin D, et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol 2017; 3: 1335–42.

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