抑制剂|免疫检查点抑制剂治疗肝癌效果如何？最新研究告诉你
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图 1
A. VEGF 靶向治疗可以逆转 VEGF 的免疫抑制作用 。这些作用包括抑制树突状细胞（DC）功能和成熟、CD8+T 细胞功能受损、浸润、上调免疫检查点分子以及免疫抑制细胞类型，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性 T 细胞（Treg） 。
B. 抗 VEGF 治疗的效果是剂量依赖性的 。高剂量会导致血管损伤从而加重肿瘤缺氧和酸中毒促进肿瘤免疫逃避 。相反，低剂量抗血管内皮生长因子治疗可以使异常和功能失调的肿瘤血管系统正常化，从而改善肿瘤灌注，减轻肿瘤缺氧，重塑免疫抑制环境，并有利于治疗药物的输送传递，包括免疫检查点阻滞剂（ICB） 。因为抗 PD (L)-1 和抗细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4 抗体也可能使血管正常化，使它们不易被抗 VEGF(R) 抗体清除，甚至更高剂量的抗 VEGF(R) 与免疫检查点阻滞剂 (ICBs) 联合使用时，也可能使肿瘤血管正常化 。
在肝癌中，目前有几个试验正在研究抗血管内皮生长因子-基础治疗结合 ICB（表 3） 。基于初步数据显示，联合应用仑伐替尼加帕博利珠单抗（可乐组合）和贝伐单抗联合阿替唑单抗（A+T）均获得美国 FDA 对晚期肝癌的突破性治疗推荐 。
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在最近报道的 IMbrave150 研究中，作为晚期 HCC 的一线治疗，后者的联合应用比索拉非尼单用改善了两个主要终点（OS 和 PFS） 。目前 T+A 组合正在另一个 3 期研究中作为切除或局部消融术后的辅助治疗进行研究（IMbrave050） 。而可乐组合作为一线治疗目前正在进行 III 期临床试验，数据也即将公布 。
总之，抗 VEGF/VEGFR 治疗的靶向性肝癌免疫 TME 的作用已被临床证实 。当使用 mTKIs 时，其影响可能是剂量和药物依赖性的 。新出现的临床数据支持使用较低的血管正常化剂量的抗血管内皮生长因子治疗，但还需要在更大规模的肝癌研究中进一步证实 。尽管存在这种机制上的复杂性，考虑到联合抗 VEGF 和 ICB 治疗是 HCC 的新标准，未来的治疗方法必须改进这种新的主干治疗 。
靶向 TGF-β 信号通路
TGF-β 通路在肝脏组织中具有复杂的功能，调节体内平衡 。TGF-β 信号通路的失调与多种肝脏疾病的发病机制有关，包括 HCC 的发展 。
TGF-β 在肿瘤发生过程中具有双重抑制作用，尤其在肿瘤早期发挥抑癌作用，但在较晚期肿瘤中，TGF-β 也可促进肿瘤进展和扩散 。TME的几个组成部分，包括成纤维细胞、免疫细胞和细胞外基质成分，介导了这些相关的功能 。
TGF-β 也可以调节肿瘤免疫逃避，特别是在晚期肿瘤阶段 。TGF-β 的免疫抑制作用是通过抑制 T 细胞反应介导的，但 TGF-β 也可能影响其他免疫细胞 。例如，TGF-β 抑制自然杀伤细胞的功能，增加调节性 T 细胞的数量 。TGF-β 的另一个作用是通过上调 PD-1 促进抗原特异性 T 细胞耗竭 。此外，这种细胞因子通过诱导 M2 样(肿瘤促进)表型影响肿瘤相关的巨噬细胞 。
VEGF 在 TME 不同类型细胞中的表达均由 TGF-β 诱导，包括免疫细胞、肿瘤细胞和间质细胞 。TGF-β 和 VEGF 信号之间的这种「crosstalk」可能进一步促进 TGF-β 介导的免疫抑制 。
此外，TGF-β 的促纤维化作用可间接促进免疫抑制 。TGF-β 激活肌成纤维细胞，上调肿瘤细胞外基质蛋白的沉积，这可能作为物理屏障，导致效应 T 细胞的排斥（图 2） 。
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图 2
A. AngII 激活纤原途径，促进成纤维细胞的细胞外基质 (ECM) 成分的沉积 。ECM 作为一种 T 细胞浸润的物理屏障，阻碍抗肿瘤免疫反应 。ECM 还会导致血管受压，从而影响肿瘤灌注加重肿瘤缺氧和酸中毒 。低氧和酸性环境进一步促进免疫抑制机制 。
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