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egfr|一文盘点｜EGFR突变晚期NSCLC治疗进展

作者：医者仁心
本文为作者授权医脉通发布，未经授权，请勿转载 。
EGFR突变是晚期非小细胞肺癌患者最常见的突变类型，约见于50%的患者 。针对这条通路，中国学者做了大量的贡献 。这条通路目前的诊疗进展有哪些？本文带您一起纵观EGFR通路的发展历程 。
EGFR经典突变
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分子流行病学特点
EGFR通路是目前研究最多的一条通路，IGNITE研究探索了在亚太地区 EGFR突变的分子流行病学特点 。研究发现，腺癌患者EGFR的突变率是49.5%，非腺癌是14.1%；而高于高加索人群中，腺癌突变率仅为18%，非腺癌的突变率只有3.7% 。这一数据和PIONEER研究基本相似，在这一研究当中，中国人群EGFR突变率为50.2% 。
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单药EGFR-TKI：三代同堂
2.1 一代EGFR-TKI
在携带EGFR突变的患者中，接受一代TKI类药物的效果如何？IPASS研究比较了吉非替尼和化疗在晚期非小细胞肺癌患当中的疗效及安全性，基于ISEL研究的亚组分析结果，该研究主要入组了亚裔、不吸烟的腺癌患者 。结果发现，EGFR突变阳性的患者接受吉非替尼治疗远远优于化疗，而EGFR突变阴性的患者，化疗的效果优于TKI类药物的治疗 。这项研究显示，EGFR19del和21L858R是预测一代TKI疗效的标志物，由此开启了肺癌的精准治疗时代 。随后，IPASS研究更新后的数据显示，患者的中位总生存期（OS）达到了21.6个月，代表了晚期非小细胞肺癌的第一个突破 。
随后包括 NEJ-002研究、OPTIMAL研究、CONVINCE等8项前瞻性大型临床研究奠定了EGFR-TKI类药物一线治疗携带敏感突变患者的疗效，并带来了厄洛替尼和埃克替尼等治疗选择 。这部分患者的中位无进展生存期（PFS）均在10个月左右，中位OS约为25个月 。
虽然EGFR-TKI的疗效优于化疗，但患者仍然可以因为耐药而导致治疗失败，所以探索耐药机制是克服耐药的前提 。研究显示，T790M突变是最常见的耐药机制，占比为50%~60% 。除此以外，MET扩增、小细胞肺癌转化以及HER-2突变等也参与到了EGFR-TKI的耐药 。针对T790M突变，目前已经研发出来了多款三代EGFR-TKI类药物 。
奥希替尼是第一款被批准上市的针对该突变的靶向治疗药物 。AURA-3研究发现，对于这部分患者，使用奥希替尼治疗的PFS为10.1个月，优于化疗的4.4个月，奥希替尼可以将疾病进展风险降低70%，基于该研究结果，目前，奥希替尼是治疗继发性T790M突变阳性患者的标准手段 。该研究的OS的数据于去年ESMO-Asian上公布，更新后的数据显示，两组之间的OS均在25个月左右 。
2.2 二代EGFR-TKI
除了一代药物之外，目前还有两款上市的二代药物——阿法替尼和达克替尼 。研究发现，阿法替尼一线治疗携带EGFR敏感突变的患者，其中位PFS为11个月，相较于一代TKI的10.9个月，差异有统计学意义，但是这种PFS的获益并没有转化成为OS的获益，两条生存曲线基本上紧密交织在一起，而且0.1个月的PFS提高，在临床上备受争议；ARCHER-1050研究头对头比较了达可替尼和一代EGFR-TKI的疗效，二代药物和一代药物的PFS分别为14.7个月和9.2个月，更新后的数据显示，达可替尼组的中为OS为34.1个月，同样优于吉非替尼组的26.8个月 。
2.3 三代EGFR-TKI
奥希替尼除了可以后线治疗T790M突变阳性的患者以外，一线治疗携带敏感突变的患者效果同样优秀 。FLAURA研究发现，奥希替尼一线治疗携带19del或21L858R突变的患者，中位PFS为18.9个月，优于一代TKI的10.2个月 。去年ESMO年会公布的数据显示，两组的中位OS分别为38.6个月和31.8个月 。基于FLAURA和AURA-3的亚组分析发现，奥希替尼具有非常良好的入颅脑的效果 。在FLAURA研究中，接受奥希替尼治疗后，患者颅内进展风险降低接近50% 。

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