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egfr|一文盘点｜EGFR突变晚期NSCLC治疗进展( 二 )


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EGFR-TKI的联合治疗
为了进一步提高疗效，在一代TKI治疗的基础上，进一步联合化疗以及血管靶向治疗是常见的治疗策略 。联合化疗又包括了联合单药化疗及联合双药化疗，JIMT研究和NEJ009研究是相应的代表性研究 。
3.1 联合化疗
JMIT研究探索了在标准EGFR-TKI治疗基础上，进一步联合单药培美曲塞是不是能给患者带来获益，结果发现，联合培美曲塞可以由单药TKI的10.9个月延长到15.8个月，疾病进展风险降低接近40%；NEJ009研究探索的是在标准EGFR-TKI治疗的基础上，进一步联合培美曲塞和卡铂双药化疗的疗效以及安全性，PFS可以由单药的11.7个月延长至20.9个月，接近翻了一倍 。来自我国的一项单中心、前瞻性研究同样发现，对于EGFR敏感突变的患者，单药化疗、单药TKI及两者联合的ORR分别为32.5%、65.9%和82.5%，三组的PFS分别为5.7个月、11.9个月和17.5个月，因此，化疗联合靶向实现了短期及长期疗效的增加 。
2019年JCO杂志上公布了NEJ009研究的OS的数据，更新后的数据显示，化疗联合靶向治疗的OS达到了50.9个月，远远优于靶向单药的38.8个月，这也是目前在EGFR条通路所获得的最漂亮的数据 。虽然联合化疗带来了疗效的提高，但同时，患者3度及以上不良反应发生率同样也会明显的增加 。患者严重不良反应发生率由30%左右提高到65%左右，即疗效提高了接近一倍，但严重不良反应发生率同样也提高一倍 。
3.2 联合联靶向治疗
除了联合化疗以外，联合血管靶向同样有所探索 。该领域首个研究是来自于JO25567研究，这是一项II期临床研究，探索的是在厄洛替尼治疗的基础上进一步联合贝伐单抗能不能给患者带来获益 。初步数据显示，两组的中位PFS分别为16.4个月和9.8个月 。但是，2018年ASCO年会上公布的最终OS数据显示，联合贝伐单抗所带来的巨大PFS的获益并没有转化为OS的获益，两组的OS分别是47个月和47.4个月 。安全性方面，联合血管靶向治疗同样将3度及以上不良反应发生率同样提高了接近一倍 。而另一项研究——NEJ-026研究则在更大的样本含量上进行了一个相似的研究，首次数据分析时，厄洛替尼单药为13.3个月，而双药联合为16.9个月，疾病进展风险降低40% 。但是，从今年ASCO公布的数据显示，NEJ-026究所带来的PFS的获益同样没有转化成为OS的获益 。
除了贝伐单抗以外，另外一款单克隆抗体类药物——雷莫芦单抗联合TKI类药物同样有所探索 。研究结果显示，雷莫芦单抗联合厄洛替尼可以由单药的12.4个月延长至19.4个月，基于这一研究结果，FDA已经批准了这一治疗策略，并且也获得了NCCN指南的推荐 。
#小结：
目前，针对EGFR经典突变(19del或21L858R)的患者，一代单药、二代单药、三代单药，一代联合单药或双药化疗以及联合血管靶向等治疗策略均有充分的循证医学证据，所以如何优化患者的诊疗策略是将来的研究的方向之一 。
EGFR非经典突变的治疗进展
在EGFR通路，约85%的患者是携带经典突变，还有一部分患者携带非经典突变(18G719X、21L861Q等)，那么关于这部分患者的分子流行病学特点以及TKI类药物的疗效如何呢？
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非经典突变的分子流行病学特点
在IGNITE研究当中，亚太地区患者非经典突变约占整个EGFR突变谱的10.9%，而LUX-Lung系列前瞻性的研究进行荟萃分析时，在纳入600例患者之后，发现约12%的患者是携带EGFR非经典突变 。既往有中国学者借助真实世界中的数据，分析了接近6000例患者EGFR的突变数据，发现EGFR非经典突变约占突变谱的10%左右，这一结果与前瞻性研究的数据相似 。既往研究发现，在高加索人群当中，大约也有10%的患者携带EGFR非经典突变，这提示：在EGFR经典突变中，虽然亚洲人和高加索人的突变频率存在差异，但是在非经典突变中，两者之间并不存在有太大的差别 。

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