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egfr|一文盘点｜EGFR突变晚期NSCLC治疗进展( 三 )


当然，上述研究绝大多数均是基于PCR技术进行检测，而基于该技术只能发现特定的突变而不能发现新的突变，因此，基于NGS的检测技术有可能会发现更多的非经典突变类型 。2018年ASCO年会，有学者报道了基于NGS技术检测非经典突变，发现这一比例可以达到23% 。
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一代EGFR-TKI的疗效
对于这部分患者，一代TKI类药物效果如何呢？由于这类突变相对来说比较少见，所以绝大多数的研究数据来源于回顾性研究 。来自上海市胸科医院的一项研究发现，对于携带18G719X突变的患者，接受一代TKI的ORR和DCR分别是42.9%和78.6%，中位PFS约为6个月；携带21L861Q突变的患者，接受一代TKI类药物治疗后的ORR和DCR分别是46.7%和80%，中位PFS为8.9个月 。携带非经典突变的患者，接受或不接受TKI治疗的中位OS分别为18.9个月和12.2个月 。另外一项真实世界的研究发现，携带18G719X突变的患者，ORR为50%，PFS为11.6个月 。
从现有的数据来看，非经典突变的疗效要比经典突变的疗效差，实际是否如此呢？既往有学者对两者进行了直接比较，发现两者的 ORR分别是74.1%和47.5%；中位PFS分别为8.5个月和5.0个月，中位OS分别为19.6个月和15.0个月，经典突变确实展现了比非经典突变更好的疗效；在另一项研究中也得到了相似的结论，非经典突变的中位PFS只有7.7个月，差于经典突变的11.4个月 。
除了上述两个突变外，另外一个比较常见的非经典突变就是20S768I突变 。一代EGFR-TKI治疗这部分患者的数据存在较大的差异，中位PFS在2.7个月和5.0个月之间 。
20外显子插入突变是临床治疗的“老大难问题”，患者对目前已经上市的一代、二代和三代TKI类药物均耐药 。目前，针对20外显子插入突变比较有前景的几款靶向药物包括波奇替尼及TAK-788 。2018年JTO杂志发表的一项研究发现，波奇替尼治疗20外显子插入的患者，缓解率（ORR）为55%，中位PFS为5.5个月；而TAK-788的数据在数值上略好，中位 PFS为7.3个月，基线无脑转移的患者，中位PFS为8.1个月，优于有脑转移患者的3.7个月，这提示TAK-788这款药物可能入颅脑的效果不佳 。
在少见突变当中，有一类特殊类型的患者——复合突变，这部分患者的疗效如何呢？既往有学者借助真实世界中的数据发现，复合突变约占整个EGFR突变谱的3.2%，其中，尤其是以20T790M联合21L858R最为常见，研究者进一步根据患者的突变类型分为了4组：
第一组患者携带两个经典突变，即19del+21L858R，这部分患者虽然接受一代TKI药物治疗，但其PFS已经达到18.2个月；
第二组患者是在19del或21L858R突变的基础上，合并非经典突变(如19del+21L861Q)，这部分患者接受一代EGFR-TKI治疗的中位PFS为10.1个月，和单个经典突变的疗效相似；
第三组患者是携带两个非经典突变，如18G719X+21L861Q，这部分患者的中位PFS为11.1个月，和单个19del或21L858R突变的疗效仍然相似；
第四组是含有原发性耐药突变的患者，如原发性T790M突变合并19del的患者，对于这部分患者，即使携带敏感突变，但接受一代TKI的中位PFS仅仅为1.4个月，接受三代TKI的PFS达到了18个月，这提示对于携带原发性T790M突变合并原发性敏感突变的患者，应当优先使用三代TKI类药物 。
对于这部分患者，二代药物的疗效如何？目前关于二代药物的研究结果，最大的研究数据来自于Lux-Lung-2/3/6研究的事后分析 。该研究中，研究者同样基于突变类型，将患者分为了三组：第一组是点突变组，第二组是以T790M突变为基础的单个突变或复合突变，第三组是20插入突变 。
数据显示，第二组和第三组患者基本上对于阿法替尼均耐药，ORR在15%以内，而第一组患者的ORR达到70%以上 。同时就PFS来说，第二组和第三组都是在3个月以内，而第一组的中位PFS达到了10.7个月 。对第一组患者进行进一步的分析发现，携带18G719X、21L861Q和20S768I突变的患者，接受阿法替尼治疗后的中位PFS分别为13.8个月、8.2个月和14.7个月，尤其是携带20S768I突变的患者，接受二代药物治疗显示了非常好的疗效 。

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