细胞免疫|CAR-T细胞免疫疗法临床研究伦理审查指南( 二 )
2.可能的受益：受试者通过参加临床研究，进行治疗、诊断及检查，使疾病得到治愈、缓解或症状减轻，但也可能不获益 。
3.可能的风险：研究药物可能达不到预期的疗效，并且会产生毒性及不良反应，如细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、不受控的T细胞扩增、发热、长时间的血细胞减少症与感染、感染巨噬细胞激活综合征/噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、肿瘤溶解综合征（TLS）等 。
（二）研究依据（非临床研究数据及前期临床数据）
CAR-T作为一种基因细胞药物，具有生物制品的多样性和复杂性，传统的药物临床试验项目设计不一定适用于CAR-T药物 。同时，细胞治疗产品的非临床研究评价内容取决于细胞类型及临床用途 。对于非临床研究数据及信息，建议参考《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》，以较为全面地反映细胞治疗产品的安全性和有效性 。
1.药效学：靶抗原分布、CAR分子与靶抗原之间的亲和力检测、脱靶效应检测 。体外药效：细胞杀伤与因子释放实验 。体内药效：荷瘤小鼠模型中的药效学研究 。
2.药代动力学：检测CAR-T细胞在荷瘤小鼠模型中的组织分布，在血液中的存续时间 。
3.毒理学：非荷瘤小鼠模型中的单次给药毒性试验 。荷瘤小鼠模型中的单次给药毒性试验 。成瘤性试验 。遗传毒性：插入位点分析 。过敏性试验、溶血试验、局部刺激试验 。
4.对于探索性临床试验，需要考虑不同产品的作用机制、体内生物学行为、未来临床应用可能存在的差别和不确定性，以及未来临床应用的迫切性 。总体上，应在体内、外模型中证明药物的有效性，检测CAR-T细胞在荷瘤小鼠模型中的组织分布，在血液中的存续时间 。毒理学方面应至少完成单次给药毒性试验，初步证明药物和制剂的安全性 。
（三）入排标准（受试者选择）
1.由于细胞治疗产品的风险不确定性和给药方式复杂性，早期临床试验应充分考虑受试者疾病的严重程度和疾病的不同阶段以及现有治疗手段，选择不能从现有治疗手段中获益的受试者，血液肿瘤应考虑至少二线治疗失败后的受试者、原发耐药、移植后复发的受试者；实体肿瘤应考虑标准治疗失败或无标准治疗方案的晚期肿瘤受试者 。
2.不应在一项临床研究中同时招募儿童及青少年受试者与成年受试者，可在成人受试者研究积累经验后再招募儿童等未成年受试者，或基于不同年龄受试者的临床发病和治疗预后等方面的特点，设计科学合理的试验方案，在儿童及青少年受试者与成人受试者中分别开展研究 。
（四）研究方法合理性（样本量计算、测量监测指标）
不同研究类型、不同研究阶段，其研究目的、研究设计、样本量和观测指标有所不同 。
1.给药剂量设置：由于不同物种间免疫系统的差异，以及CAR-T细胞的特殊性，无法用临床前研究动物的有效剂量或者耐受剂量推算或者换算人体起始剂量或者最大耐受剂量 。研究设计中应科学考量起始剂量的合理性，既要充分考虑受试者的安全性和耐受性，也要避免受试者过多暴露于无效的低剂量 。每一个递增剂量的设置应科学合理，提供相应的依据 。在剂量递增过程中，建议设置合理的入组时间间隔，每个剂量水平的受试者回输给药间隔不少于2周 。剂量限制性毒性（DLT）的定义要考虑CAR-T产品的特性和肿瘤临床试验的特点，并且至少要观察细胞输注后28天 。
2.样本量设计：不同类型、不同临床研究阶段、不同研究目的，其样本量要求不同，样本量计算要有科学依据、合理且可行 。
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