病毒|以毒攻毒｜聊聊火热的溶瘤病毒抗癌疗法
▉ 溶瘤病毒到底是个啥
首先看一下字面意思，“溶瘤病毒”-可以把肿瘤给“溶”了，意思就是病毒把肿瘤给干掉了，原本“有毒”的病毒，去干掉“有毒”的肿瘤，颇有一种以毒攻毒的意味 。其实这里的病毒不是一种特定的病毒，而是可为我们所用的病毒的总称 。A病毒可杀灭肿瘤，B病毒也可杀灭肿瘤 。那么A和B都叫做溶瘤病毒 。但是A和B都有相同的特征，即：都倾向于感染肿瘤细胞（注意：也会感染正常细胞，但是毒性相对于肿瘤细胞弱得多） 。以前都是用自然界存在的活病毒，比如什么肝炎病毒，乌干达病毒直接上人体试验，想想还是蛮可怕的 。目前大多数的都是转基因病毒，比如敲除毒性基因，更安全 。比如给病毒加上更加能识别肿瘤的蛋白，更有选择性 。比如给病毒转入一些能够刺激机体产生免疫的基因，更加有效 。
看下图，药学速览讲一下机理：黄颜色的溶瘤病毒可以感染蓝色的正常细胞和紫色的肿瘤细胞，但是不会在正常细胞内复制，正常细胞不会被伤害，但是可以选择性的在肿瘤细胞内复制，最终造成肿瘤细胞裂解，裂解的后果是释放的病毒再去感染其他的肿瘤细胞，同时裂解的肿瘤碎片（抗原）会引起机体免疫反应，加快对肿瘤的清除 。
文章图片
溶瘤病毒利用癌症免疫逃逸的途径
这段文字可能有些枯燥，觉得太枯燥可直接跳至下一段科普版 。
病毒感染后，大多数正常细胞会激活抗病毒途径，从而遏制病毒感染 。可以通过激活Toll样受体（TLR）的病毒病原体相关分子模式（PAMP）或通过视黄酸诱导基因1（RIG-1）检测病毒核酸来触发抗病毒机制 。一旦检测到病毒，通过多个I型干扰素（IFN）元件（Janus激酶（JAK），信号转导和转录激活因子（STAT）和干扰素调节因子9（IRF9））的信号级联会导致程序化的转录途径限制了病毒的传播，并且可以使感染的细胞进行凋亡或坏死 。由对病毒感染的先天免疫应答诱导的局部IFN产生也可能通过IFN受体（IFNR）促进抗病毒活性 。TLR通过髓样分化初级反应蛋白MYD88，含TIR域的衔接子诱导IFNβ（TRIF），IRF7，IRF3和核因子-κB（NF-κB）发出信号，从而诱导促炎性细胞因子和I型IFN的产生 。I型IFN通过JAK–STAT信号通路进行信号传导，从而导致细胞周期调节剂（例如蛋白激酶R（PKR）和IRF7）的上调，它们通过与病毒颗粒结合并触发I型IFN转录途径来限制病毒的传播，促进感染细胞的流产凋亡和细胞因子的产生，从而提醒免疫系统存在病毒感染 。然而，在癌细胞中，该过程被破坏 。癌细胞可能会下调先天信号通路中的关键信号成分，包括RIG-1，IRF7和IRF3 。这限制了通过TLR和RIG-1对病毒颗粒的检测，从而使癌细胞更易于病毒复制 。此外，癌细胞可能下调I型IFN信号通路的关键组成部分，从而限制I型IFN的促凋亡和细胞周期调控作用 。
科普版
看完这一段话，如果不太了解信号通路的人，估计会彻底懵逼了，如果把所有的信号通路都看懂，几天是不能完成的事情，其实只要把病毒在细胞中做了些啥搞懂就行了啊！其实整个原理很简单，介绍一下：病毒找到了正常细胞，悄摸摸的进去了，细胞觉得不对，自己不是那么回事儿了，感觉有东西搞进来了啊，完事启动TLR和RIG-1去找病毒，找到后JAK-STAT通路开始干活了，通过这个通路形成自身的程序化转录，不让病毒用自身的模板，完事儿如果还没防住病毒，咋办，自己整死自己也不能让病毒活着再繁殖——启动自身凋亡，完事还产生细胞因子，提醒周围免疫环境，进来病毒了哈，注意点，加紧巡逻 。但是对于癌细胞来说，癌细胞还忙着繁殖呢，顾得上你这小东西呢么，所以他下调了JAT-STAT信号通路，下调了TLR和RIG-1，这些因子都被下调了，那病毒的复制和繁殖受到的限制就少多了啊，病毒一看，这地方好啊，繁殖复制都这么舒服，搁这呆着好啊，所以病毒在肿瘤部位存留较多 。
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