病毒|以毒攻毒｜聊聊火热的溶瘤病毒抗癌疗法( 二 )
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但是溶瘤病毒怎么能够根除体内的肿瘤呢？这个问题要回到咱们开头说的了，在开头我们讲过，溶瘤病毒介导抗肿瘤活性的第二个方法：通过肿瘤细胞的坏死来破坏肿瘤微环境，通过生物体的免疫系统介导，来诱导全身抗肿瘤免疫反应 。当肿瘤细胞被溶瘤病毒“融化”掉以后，我们可以看到因为肿瘤细胞不是启动程序化凋亡死掉的，而是坏死死掉的，所以在死掉的过程中还会释放细胞因子或者产生与肿瘤相关的抗原来促进适应性免疫活动 。病毒天然诱导宿主抗病毒免疫反应的能力可能会通过中和抗病毒抗体和/或细胞毒性T细胞介导的免疫反应来清除病毒 。病毒中和影响肿瘤免疫诱导的程度是复杂的，并且可能受许多变量影响，最显着的是病毒和肿瘤微环境的特征 。
但是溶瘤病毒发挥作用也有诸多限制，比如基质细胞（例如与癌症相关的成纤维细胞）可能被溶瘤病毒感染，但不允许病毒复制 。因此，成纤维细胞成为了充当溶瘤病毒的诱饵库，减少传染性病毒粒子向癌细胞的传递 。另一种机制是癌细胞对凋亡的敏感性，这可能是由病毒感染或其他因素引起的 。如果细胞凋亡速度过快，这将减少病毒复制和繁殖的时间，并减少肿瘤中活性病毒的量，最终限制肿瘤内活性剂量 。
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溶瘤病毒诱导局部和全身抗肿瘤免疫
这段要边看上图边读文字
溶瘤病毒的治疗功效取决于直接的癌细胞裂解作用和抗肿瘤免疫应答的间接激活作用 。溶瘤病毒感染后，癌细胞会发起由内质网（ER）和遗传毒性应激组成的抗病毒反应 。这种反应导致活性氧（ROS）的上调和抗病毒细胞因子产生的开始 。ROS和细胞因子，特别是I型干扰素（IFN），从被感染的癌细胞中释放出来并刺激免疫细胞（抗原呈递细胞，CD8 + T细胞和自然杀伤（NK）细胞） 。随后，溶瘤病毒引起溶瘤，释放病毒后代，病原体相关分子模式（PAMP），危险相关分子模式信号（DAMPs）和肿瘤相关抗原（TAA），包括新抗原 。病毒后代的释放传播了溶瘤病毒的感染 。PAMP（由病毒颗粒组成）和DAMP（由宿主细胞蛋白组成）通过触发诸如Toll样受体（TLR）的激活受体来刺激免疫系统 。在由此产生的免疫刺激环境中，TAA和新抗原被抗原呈递细胞释放并吸收 。这些事件共同导致针对病毒感染的癌细胞的免疫反应的产生，以及针对未感染癌细胞上展示的TAA /新抗原的从头免疫反应 。
▉ 溶瘤病毒成药策略介绍
溶瘤病毒靶向癌细胞的策略
1：溶瘤病毒对癌细胞异常表达的细胞表面蛋白具有天然趋向性（tropism） 。对于这种情况，我们直接通过病毒对不同类型的癌细胞的选择使用不同类型的病毒作为载体即可 。
2：设计为直接靶向癌细胞表达的独特细胞表面受体 。腺病毒Ad5/3-Δ24，其经过修饰可与在卵巢癌细胞上高表达的整联蛋白结合 。在经过修饰以后在高表达特定的信号使其对癌细胞表面的受体高度亲和，从而做到靶向癌细胞 。
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不同病毒进入癌症细胞的方式
减轻病毒的发病机理
因为溶瘤病毒疗法作为活病毒给药，导致机体发生免疫原性反应与个人的免疫系统相关，可能会产生不同的效果，虽然临床试验中很少有报道严重的不良事件，但是以活病毒给药还是要重视其风险性 。
工程化减毒溶瘤病毒的一个例子是基于HSV-1的T-VEC 。已知HSV-1会引起神经毒力和潜伏感染 。毒性由病毒基因产物ICP34.5介导 。ICP34.5在T?VEC中被删除，这意味着它不应在神经元内生长或介导潜伏感染 。迄今为止，还没有任何关于T-VEC或其他减毒HSV-1载体潜在感染的报道 。
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