奥希替尼|解决奥希替尼耐药的十六招！( 二 )
2.基因检测显示患者出现C797S继发突变
在对奥希替尼耐药的患者进行的基因检测中，C797S继发突变是常见的耐药突变，占比15%-20% 。分顺势突变和反式突变，多以顺势突变为主 。对于T790M/C797S反式突变的患者，可以采用奥希替尼+吉非替尼即三代+一代的处理方案 。但对于T790M/C797S顺势突变的主要耐药人群，需要采用西妥昔单抗+布加替尼 。下图是一位顺势导致耐药患者的处理案例 。
患者62岁女性，接受化疗——一代EGFR靶向治疗——奥希替尼治疗——奥希替尼耐药——发现T790M/C797S顺势突变——采用布加替尼（90mg/日）+西妥昔单抗（600mg/月），治疗一个月时，患者呼吸困难明显改善，病灶缩小 。
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6. 如果没有找到任何继发耐药的突变基因，化疗是首选治疗方案，免疫单用不是好选择
尽管目前我们靶向免疫发展的如火如荼，但是对于奥希替尼耐药的，在没有找到继发耐药基因的情况下，坦白、认真地讲，化疗是首选的也是目前为止最有效的治疗方案 。腺癌的患者为培美曲塞+卡铂±贝伐珠单抗，鳞癌患者可以采用吉西他滨/紫杉醇+铂类 。当然，化疗联合PD-1单抗也可以，有效率可达50% 。
有人问，用PD-1/PD-L1单抗免疫治疗可以吗？在没有强硬理由支持下，如PD-L1高表达、肿瘤突变负荷（TMB）很高，非常不建议单用免疫治疗，无效且超进展的概率会有 。
7. PD-1/PD-L1免疫+抗血管安罗替尼/阿帕替尼
既然单纯免疫治疗有风险，可以采用免疫联合方案 。免疫+抗血管这种组合在众多癌种中都有效，甚至在肺癌一线也在小样本初期结果中创造过佳绩 。因此也被人用作挑战奥希替尼耐药问题 。成功案例不少，也有临床研究数据 。但是也曾见过使用该方案无效仍快速进展的患者，并不万能 。
2020年6月，中国学者发表了一篇关于PD-1单抗联合抗血管药物治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界的临床研究结果 。整体有效率为31.9％，疾病控制率（DCR）为89.9％ 。其中纳入的EGFR突变阳性的患者16例 。这16例患者的靶向耐药后使用PD-1单抗联合抗血管的有效率为18.8% 。
8. 切换其他治疗，后期仍可再换回使用奥希替尼
在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗 。有研究发现，化疗能使患者对靶向药再次治疗敏感 。一项研究回顾性分析了17例EGFR19/21合并T790M突变患者，既往中位治疗线数为5，再挑战奥希替尼（15例可评估疗效）的客观缓解率（ORR）为33%，DCR为73% 。另外的两例患者使用奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中1例得到了显著的头痛及恶心等症状缓解 。
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【奥希替尼|解决奥希替尼耐药的十六招！】9. 双抗药物JNJ-6372+三代EFGR-TKI药物Lazertinib
这个方案写到后面，不是因为有效率不高，只是JNJ6372目前国内没有上市，但有临床试验可以参加，患者可以积极寻找参加 。这是一种很新颖的思路，JNJ-6372是EGFR和MET的双抗药物，Lazertinib大家不熟，简单理解为奥希替尼的兄弟即可 。因此，这个药物组合，基本上是集结了MET通路抑制剂+西妥昔单抗型药物+奥希替尼，三股靶向力量一起 。结果还真的蛮不错 。
2020年ESMO大会上报道的CHRYSALIS研究中，采用JNJ6372联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药的患者 。在45例患者中，总有效率可以达到36%，DCR达到60% 。在达到疾病缓解的16例患者中，有14例患者仍在临床治疗中 。
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