奥希替尼|解决奥希替尼耐药的十六招！( 三 )
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未来可能的希望
1.EGFR突变，起始就用一代+三代
这是2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会发布的一种新思维试验，主要基于“三代耐药后继发突变C797S等对一代是敏感的，而一代耐药后T790M突变对三代是敏感的” 。换句话说，肿瘤细胞在我们药物间做跳转，一代、三代互为替补 。那如果一开始就直接使用一代+三代，堵死它跳转的后路，是不是会延长有效时间呢？
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有学者沿着这个思路设计了一个临床试验，但在ASCO大会报道时数据还不完全成熟 。从影像学评估的缓解情况来看，88.9%的病灶缩小达到客观缓解；所有病例（100%）均达到疾病控制，其中部分缓解24例，疾病稳定3例 。PFS和总生存期（OS）数据报道时还不成熟 。中位随访时间15.3月，33%病例达到PFS终点，估测中位PFS为22.5个月 。
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同时检测循环肿瘤DNA（ctDNA）发现，联合治疗2周时，88%（15例）患者血清中EGFR+已检测不到，且几乎清除幅度达100% 。后续随访至第8周，也一直未检出EGFR+ 。这表明，EGFR-TKIs联合治疗下几乎全部发生持久、彻底的血浆EGFR清除 。
因此我们期待这一研究后续成熟的数据报道，也许会开创一种新型治疗思维！
2. HER3单抗U3-1402
EFGR别名又叫HER1，HER3是HER1-4家族中的一员，近两年也逐渐被发现有成药价值 。U3-1402是一种靶向HER3的抗体偶联药物（ADC） 。在一项57名EGFR突变肺癌患者研究中，之前均接受过EGFR-TKI治疗，86%接受过奥希替尼治疗，90%接受过含铂化疗，40%接受过免疫治疗，中位治疗线数为4，脑转移27例（27%） 。所有患者接受U3-1402 5.6mg/kg、每三周一次的治疗 。总有效率25%，DCR 70%，中位缓解持续时间6.9个月 。在EGFR T790M突变、EGFR C797S突变、MET基因扩增、HER2突变、BRAF融合和PIK3CA突变患者中均观察到肿瘤部分缓解 。因此该药非常有望成为解决奥希替尼的新药 。
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3. 两款有希望的四代EGFR靶向药
在过去的2020年全球知名会议报道的药物中，有三种堪称4代EGFR-TKI的药物表现出高强潜力，值得期待，不过尚在早期实验中，成药尚需时日 。
（1）BLU-945是一种专门针对奥希替尼耐药原因中T790M/C797S共发突变及其他T90M耐药突变的第四代EGFR-TKI药物 。研究结果显示，从利用奥希替尼耐药的非小细胞肺癌患者的EGFR del/T790M/C797S突变肿瘤细胞株制备异体移植的小鼠模型中，采用BLU-945 100mg/kg、每天两次口服治疗，肿瘤出现明显的缩小 。
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（2）CH7233163：2020年美国癌症研究协会（AACR）上报道了一款针对于C797S共发突变的四代靶向药物，近期公布了其分子式 。正如前文所讲，EGFR C797S继发突变是奥希替尼的主要耐药机制，占比约为21% 。CH7233163属于ATP竞争的非共价抑制剂，结合于EGFR的αC-helix-in构象 。体外肿瘤细胞株和小鼠实验均显示，CH7233163对EGFR 719S、Del19、L858R、Del 19/T790M、L858R/T790M、Del 19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S突变均又显著抑瘤效应 。
期待新药新思维不断加速 。
参考资料：
[Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Mar 20;36(9):841-849. doi: 10.1200/JCO.2017.74.7576.
[EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Combined With Concurrent or Sequential Chemotherapy for Patients With Advanced Lung Cancer and Gradual Progression After First-Line EGFR-TKI Therapy: A Randomized Controlled Study. Clin Lung Cancer. 2020 Jul 6:S1525-7304(20)30187-X. doi: 10.1016/j.cllc.2020.06.005.
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