癌细胞|癌症的基本认知被推翻：肿瘤疯狂消耗葡萄糖，“祸首”并非癌细胞
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近百年来，医学界一直认为癌细胞会大量掠夺葡萄糖进行高速代谢，这也是癌症代谢领域一直以来的经典理论 。然而最近一项来自美国范德堡大学的研究颠覆了这个理论 。他们发现，高速消耗葡萄糖的罪魁祸首并非癌细胞本身，而是肿瘤组织中的非癌细胞——主要是被称为巨噬细胞的免疫细胞 。
该研究小组本周发表在《自然》（Nature）上的论文显示，肿瘤微环境中不同类型的细胞会根据各自的代谢程序消耗不同的营养来源，这一发现可用于开发新的癌症疗法和成像策略 。
论文通讯作者之一、范德堡大学免疫生物学中心主任杰弗里·拉思梅尔（Jeffrey Rathmell）博士介绍说：“癌症代谢领域在过去 20 年飞速发展，这一切的基础是诺贝尔生理学与医学奖得主、德国生理学家奥托·瓦博格（Otto Warburg）在 1922 年发表的一项观察性研究，即癌细胞会高速消耗葡萄糖 。”
百年理论
传统癌症代谢理论认为，正常分化的细胞主要依靠线粒体的氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）为细胞供能，而大多数癌细胞则依赖于有氧糖酵解（aerobic glycolysis） 。上世纪 20 年代，瓦博格和他的研究小组观察到，与周围组织相比，癌细胞会消耗大量葡萄糖，并且即使在氧含量足以支持线粒体通过氧化磷酸化供能的情况下，癌细胞也倾向于将葡萄糖酵解成乳酸，以获取能量 。
瓦博格还做出了进一步推测，认为线粒体功能异常可能是癌细胞糖酵解率更高的原因，也是癌症发展的主要诱因之一 。这一发现为癌症代谢领域奠定了基础，也由此被命名为“瓦博格效应”（Warburg effect） 。然而，随后的大量研究表明，大多数癌细胞的线粒体功能并未受损，这表明癌细胞的有氧糖酵解可能存在其他解释 。
对此，杰弗里指出：“现如今，我们知道肿瘤组织中包含许多类型的细胞，且令人惊讶的是，非癌细胞实际上才是肿瘤中主要的葡萄糖消耗者 。”
瓦博格效应也是现代医学利用正电子发射计算机断层扫描（PET）对肿瘤组织成像的基础 。这种方法使用葡萄糖的放射性示踪剂（FDG），根据癌细胞的葡萄糖代谢情况来“点亮”癌细胞，帮助医生精准定位 。然而，FDG-PET并不总能让临床医生获得他们想要的结果 。
论文的另一位通讯作者、范德堡大学医学系主任基姆琳·拉思梅尔（Kimryn Rathmell）表示：“这么多年来我一直对PET扫描结果是否准确抱有疑问 。因为根据我对生物学的了解，我所研究的肾癌应该在PET成像中显示高亮，但实际情况并非如此 。到底是哪些细胞正在消耗葡萄糖，这个问题杰弗里和我讨论过许多次：是癌细胞，还是免疫细胞？它们是如何融合在一起的？你能想象得到我们讨论得有多热烈 。”
营养消耗的差异
他们的两名博士研究生布拉德利·赖因费尔德（Bradley Reinfeld）和马修·马登（Matthew Madden）接受了挑战，并且得到了一些问题的答案 。从概念上讲，他们用了个简单的办法：对患有肿瘤的小鼠使用PET示踪剂，然后将肿瘤组织分离出来，使用细胞表面标记蛋白和流式细胞仪将其按照细胞类型分类，接着测量细胞中的放射性 。
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研究小组使用了两种不同的PET示踪剂，一种用于追踪葡萄糖，一种用于追踪另一种细胞营养物质谷氨酰胺 。他们还使用了包括结直肠癌、肾癌和乳腺癌在内的六种不同肿瘤模型 。在每种情况下，他们发现髓系免疫细胞（主要是巨噬细胞）所摄取的葡萄糖最多，其次是T细胞和癌细胞 。相较之下，消耗谷氨酰胺最多的则是癌细胞 。
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