乳腺癌|2021 CSCO BC丨杨谨教授：乳腺癌内分泌治疗靶向联合策略( 二 )
德国AGO指南HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗路径推荐中，基于术后辅助内分泌治疗方案来选择CDK4/6抑制剂联合AI还是氟维司群 。若既往接受过他莫昔芬（TAM）治疗，则优选联合AI；若既往接受过AI治疗，则优选联合氟维司群 。今年的CSCO指南中，同样强调了按照既往内分泌治疗方案来选择CDK4/6抑制剂联合治疗方案 。
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指南推荐，对于TAM治疗失败患者，CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群作为Ⅰ级推荐；对于AI治疗失败患者，氟维司群+CDK4/6抑制剂为Ⅰ级推荐 。基于Monarch plus研究数据，阿贝西利联合氟维司群为1A推荐，哌柏西利联合氟维司群为2A推荐 。对于未经内分泌治疗患者，新增氟维司群+CDK4/6抑制剂方案 。
CDK4/6抑制剂进展后，是更换另一种CDK4/6抑制剂，还是换用PI3K/AKT/mTOR抑制剂，或更换其他策略？目前暂无更换另一种CDK4/6抑制剂的循证医学证据，一项美国小样本研究对哌柏西利耐药患者再尝试了后续阿贝西利治疗，显示出一定的OS和PFS疗效 。
PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂——旁路哨兵 克服耐药
【乳腺癌|2021 CSCO BC丨杨谨教授：乳腺癌内分泌治疗靶向联合策略】PI3K抑制剂
既往泛PI3K抑制剂毒性较大，疗效不尽人意 。SOLAR-1研究对比了PI3Kα亚型的新型抑制剂Alpelisib+氟维司群与安慰剂+氟维司群用于内分泌耐药的PI3KCA突变队列和野生型队列的疗效 。结果显示，在PI3KCA突变队列中，Alpelisib组PFS显著延长（11.0 vs 5.7个月），尽管OS延长7.9个月无统计学差异，但在肺和/或肝转移患者中，Alpelisib组显著改善OS 。同时，该研究显示，38%的患者PI3KCA血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）为阴性，采用下一代测序（NGS）或者聚合酶链反应（PCR）检测组织PI3KCA状态，结果呈阳性，而这类患者获得更长的PFS 。因此，提示我们PI3KCA ctDNA阴性患者可以适当补充组织PI3KCA检测，帮助筛选优势人群 。
BYLieve研究评估了Alpelisib联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂+AI/氟维司群治疗进展的HR+/HER2-、PIK3CA突变乳腺癌患者的疗效 。结果显示，A队列中，Alpelisib联合氟维司群用于CDK4/6抑制剂+AI治疗进展患者，6个月存活且无进展生存率为50.4%，且与SOLAR-1研究的肿瘤退缩模式一致；B队列中，Alpelisib联合来曲唑用于CDK4/6抑制剂+氟维司群进展患者，6个月存活且无进展生存率为46.1%，中位PFS达5.7个月 。另外，高血糖、皮疹和腹泻均为Alpelisib的预期不良事件（AE），可预测、可管理 。
AKT抑制剂
FAKTION研究表明，AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群可显著改善既往AI复发/进展患者的PFS，且独立于PAM通路活化状态 。尽管OS数据尚不成熟，但其HR值与PFS的HR值相当，结果值得期待 。
mTOR抑制剂
BOLERO-2研究表明，在NSAI治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者中，依维莫司联合依西美坦可显著延长PFS，但OS无获益，且无法基于PI3KCA基因突变状态筛选优势人群 。
HDAC抑制剂——表观遗传 国产原创
HDAC抑制剂可克服内分泌耐药 。2020年公布的E2112研究数据提示，恩替诺特联合依西美坦未提高既往NSAI治疗后进展患者的PFS和OS，可谓折戟沉沙 。
与之不同的是，由江泽飞教授牵头的ACE研究中，国内原创新药西达本胺联合依西美坦取得了令人鼓舞的阳性结果 。该研究与E2112研究相比，覆盖人群更加前线，结果显示西达本胺联合依西美坦显著延长患者PFS 。
根据ACE研究的阳性数据，2021年指南中，将HDAC抑制剂直接标注为西达本胺 。指南建议，对于TAM治疗失败的患者，AI+西达本胺为Ⅰ级推荐；对于NSAI治疗失败患者，甾体类AI+西达本胺为Ⅰ级推荐 。
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