car-t细胞|重磅！中国首个细胞治疗产品获批上市！一文了解CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞，即嵌合抗原受体-T细胞（chimeric antigen receptor T-cell），是近年来备受瞩目的肿瘤免疫治疗的疗法之一 。可以说，CAR-T细胞治疗是肿瘤免疫治疗领域的一大“巨头”，其研发密度是其他免疫疗法“望尘莫及”的程度 。近日，中国国家药监局（NMPA）最新公示，复星凯特CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876）已正式获得批准 。这意味着中国迎来首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品 。
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图1: 截图来源——NMPA官网
根据NMPA官网显示，阿基仑赛注射液是一种自体免疫细胞注射剂，由携带CD19 CAR基因的逆转录病毒载体进行基因修饰的自体靶向人CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）制备，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型、原发纵膈大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的弥漫性大B细胞淋巴瘤） 。该品种的上市为既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者提供了新的治疗选择 。
阿基仑赛注射液本质为“第二代CAR-T细胞”
阿基仑赛注射液是复星凯特于2017年从吉利德科学（Gilead Sciences）旗下公司Kite公司引进Yescarta（也称为Axicabtagene Ciloleucel）技术，并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品 。此前，Yescarta已在美国获批用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤成人患者 。同时，它也是欧洲第一款获批上市应用的CAR-T产品，适应证有复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和原发性纵隔B细胞淋巴瘤 。
实际上，CAR-T免疫细胞治疗是通过基因工程修饰患者自体T细胞，以表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体分子，由激活的T细胞介导杀伤肿瘤细胞 。根据CAR-T细胞的发展历程，这款在中国上市的CAR-T细胞疗法，其本质是第二代CAR-T细胞 。
CAR的结构可分为胞外段（主要由识别靶标的scFv组成）、跨膜段以及胞内段（传递激活信号） 。迄今为止，根据CAR结构的不同，我们可以将CAR-T 细胞分为无共刺激信号CAR-T 细胞（ 第1 代）、单一共刺激信号CAR-T细胞（第2 代）、双/多共刺激信号CAR-T 细胞（第3 代）和精准CAR-T 细胞（第4 代）等4 个发展阶段 。这4 代CAR-T 细胞的胞外识别区都是抗体的V 区或其衍生片段（ 如单链抗体V 区片段，ScFV等等），跨膜区也并无很大区别，所以一般以CAR的胞内段结构进行它们的阶段划分 。
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图2: 常见的CAR结构[1]
需要强调的是，第二代CAR-T细胞在第一代CAR-T细胞的基础上，在胞内段添加了一个来自共刺激分子CD28或者CD137（4-1BB）的ITAM区，胞外的抗原识别区与靶抗原结合后，可使T细胞同时获得抗体刺激信号及共刺激信号[2] 。这使得第二代CAR-T细胞的活化能力远远强于第一代，同时也在临床治疗中展现了令人惊喜的治疗效果 。一般认为，CD28所传递的活化信号，相较于CD137更强，可使T细胞在较短时间内达到很高的杀伤活性；CD137所传递的活化信号则会维持的更加持久 。而本次在中国上市的阿基仑赛注射液（即Yescarta）是一款胞内信号为CD28及CD3-zeta 共刺激结构域、通过逆转录病毒进行基因改造，从而靶向CD19的第二代CAR-T细胞疗法 。
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图3: 阿基仑赛注射液（Yescarta）——CAR结构分解[3]
阿基仑赛注射液“弥补”了淋巴瘤二线治疗方案中的空缺
目前，阿基仑赛注射液获批的适应证包括复发或难治性大B细胞淋巴瘤 。
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