血管|体重增加那一刻起，大脑血管搞事情！
血管功能障碍被认为是引起肥胖相关死亡率增加和致残的主要因素 。肥胖症通常以动脉粥样硬化和动脉高压的形式引起大血管的损害，而微血管则在病理状态下上进行结构重塑 。
微血管重塑并不仅仅局限于外周组织，也可发生在大脑中 。在动物模型实验和人类研究中发现食用高热量饮食会引起下丘脑微血管系统的重塑 。
星形胶质细胞通过两种方式调控血脑屏障：直接参与形成血脑屏障；间接通过释放的因子影响血脑屏障的功能 。星形胶质细胞也参与血管重塑的过程 。
2021年6月1日德国环境健康研究中心亥姆霍兹慕尼黑中心Cristina Garc?′a-Ca′ceres研究团队揭示了高瘦素血症通过下丘脑星形胶质细胞中的 HIF1a-VEGF 信号级联反应促进肥胖诱导的高血压 。
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肥胖引起的下丘脑血管重构
他们发现经过20周的高脂高糖饮食（HFHS）在引起小鼠肥胖的同时，血压也明显升高；下丘脑区域的微血管密度明显增加，微血管的这种重排仅发生在该区域 。此外该脑区的血脑屏障出现障碍，血清蛋白高度外渗 。
电子显微镜也观察到该脑区微血管的厚度降低 。这就表明肥胖可引起高血压、下丘脑微血管重构，血脑屏障结构也受损等一系列的血管结构病变 。
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体重增加的那一刻开始，下丘脑血管进行重构
研究人员发现长期高脂饮食引起的下丘脑血管增多出现在体重明显增加的时期，也就是开始长胖的时期，该时期内血清瘦素水平升高，血管内皮因子表达也增加 。更为神奇的是，这些肥胖小鼠在经历5周的正常饮食后体重下降，与此同时，之前下丘脑出现致密的微血管渐渐减少，恢复到正常水平 。真是一胖毁所有，一瘦全没有！
瘦素敲除小鼠在接受高脂高糖饮食后并不会引起下丘脑血管的过度增加，但是在外源性注射瘦素后，瘦素敲除小鼠就会表现出下丘脑血管增多 。
【血管|体重增加那一刻起，大脑血管搞事情！】而在正常小鼠促进瘦素表达后能够引起下丘脑内皮细胞细胞的明显增加 。这种外源性增加瘦素促进血管内皮因子表达的效应比单独喂养2周高脂高糖饲料要强很多 。这就表明瘦素在引起大脑血管变化中发挥关键作用 。
高脂饮食引起星形胶质细胞分泌更多的血管内皮因子
这些血管内皮因子从哪里来的？免疫荧光实验发现肥胖小鼠血管内皮因子与星形胶质细胞在形态上存在很高程度的重叠 。敲除星形胶质细胞后，下丘脑中血管内皮因子表达明显下降 。而星形胶质细胞这种促进血管内皮因子的表达依赖于瘦素受体 。
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通过病毒载体工具特异性敲低星形胶质细胞的血管内皮因子的表达后高脂高糖饮食并不会引起下丘脑区域血管密度升高，在通过双病毒策略重新促进血管内皮因子的表达后，肥胖小鼠还是会出现类似于之前的下丘脑脑区血管过多 。
直接调控血管内皮因子（VEGF）的缺氧诱导因子-1α（HIF1α）在肥胖小鼠下丘脑中表达增加，急性外源性给予瘦素后也能够促进其表达 。
特异性敲除星形胶质细胞上的HIF1α后，高脂高糖饮食并不能引起小鼠出现血压升高的现象，也没有促进下丘脑区域血管内皮因子表达的增加，更没有促进血管密度增加，这就表明瘦素通过作用在星形胶质细胞上的HIF1α- VEGF信号通路促进血管生成的 。
总的来说，本文发现在肥胖状态下，下丘脑区域的血管和星形胶质细胞经历了其他脑区未曾经历过的结构重塑，该区域的HIF1α- VEGF信号激活下游瘦素信号通路引起血压升高 。
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