乙肝|世界肝炎日｜乙肝遇上脂肪肝：相互如何影响？( 四 )
5.2鞘脂对于HBV复制的影响
鞘脂可能以3种方式影响病毒复制：在病毒进入过程中充当(共)受体、调节病毒复制和影响病毒免疫应答 。多项研究表明 ， 鞘氨醇激酶及其产物鞘氨醇-1-磷酸可增强HBV、麻疹病毒和流感病毒的复制；神经酰胺尤其是鞘氨醇-1-磷酸和鞘氨醇激酶1 ， 能够通过增强树突状细胞的成熟、分化和在组织中的定位 ， 影响IFN-Ⅰ的表达；除此以外 ， α-半乳糖基神经酰胺也具有刺激自然杀伤细胞活化和IFNγ分泌的作用 。
丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)是催化鞘脂生物合成的第一步 。研究[43]显示 ， SPT抑制剂Myriocin可以降低转染了HBV C基因型表达质粒的Huh7细胞培养上清液中的HBV DNA水平 ， 与PEG-IFN联用可进一步将HBV水平降低至对照水平的1/1000 ， 并导致HBV表面抗原和核心蛋白水平的降低 ， 同时不会引起肝毒性 。另一种SPT抑制剂球壳菌素也能够明显降低上述Huh7细胞培养上清的HBV水平[44] 。
5.3磷脂对于HBV复制的影响
已知HBV利用宿主MVB途径获取带有HBsAg的脂质包膜 ， 而该包膜的90%以上由磷脂构成[45] 。研究[46]表明 ， HBV复制可引起小鼠肝脏中磷脂酰胆碱(PC)组成的改变 ， Huang等[47]进一步通过代谢组学确定了一组在CHB患者中成分或含量发生改变的生物标志物 ， 主要包括溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和磷脂酰丝氨酸 。近期 ， 他们在HepG 2.2.15细胞中发现 ， 抑制磷脂生成后HBV的复制受到了抑制[45] 。
上述研究提示 ， 磷脂在HBV复制及感染可能具有重要作用 。PC是生物膜的主要磷脂成分 。Li等[48]的研究发现, HepG2.2.15中PC的主要成分总脂肪酸含量明显增加 ， 表明在HBV复制的HepG2细胞中脂肪酸生物合成的增强 。但目前尚缺少有关PC生物合成增加是否影响HBV复制的研究 。
5.4脂肪酸对于HBV复制的影响
脂肪酸是构成脂质膜的主要成分之一 ， 因此长链脂肪酸对于形成病毒外包膜可能具有重要价值 。鉴于前期研究中发现HBx具有通过激活SREBP1进而增强脂质合成相关基因表达的功能[25] ， HBV也可能通过促进细胞脂肪酸的产生 ， 为病毒复制提供充足的外包膜使其正常释放[49] 。另一基于Hep 2.2.15细胞的实验[50]同样显示 ， 用脂肪酸从头合成途径的抑制剂FASN处理 ， 在有效降低胞内长链脂肪酸水平的同时 ， 培养上清HBV DNA水平降低至对照组的50% ， HBsAg降低至80% ， 且上清中白蛋白水平未见影响 ， 提示FASN抑制剂可能不通过抑制细胞蛋白质合成和分泌过程发挥作用 。长链脂肪酸可能在Dane颗粒的形成或运输过程中发挥作用 ， 进而影响到Dane颗粒的释放 。
使用经诱导成熟分化的HepaRG细胞和原代人肝细胞的相关研究[51]发现 ， 在感染及感染后2 h内在培养上清中添加富含脂质成分的载脂蛋白 ， 在感染后第10天的检测结果显示 ， 培养上清的HBeAg及胞内的cccDNA水平均明显降低 ， 提示富含脂质成分的载脂蛋白能够抑制HBV对培养细胞的感染 。因此HBV在感染过程中的进入细胞阶段可能利用、甚至依赖细胞通过载脂蛋白摄取脂质的途径 。的确 ， 使用脂肪酶抑制剂奥利司他处理来抑制细胞对脂肪的吸收后 ， 细胞培养上清HBeAg及胞内cccDNA均下降 ， 但如果在病毒感染细胞阶段结束后再用奥利司他处理 ， 其对于HBV复制活性的抑制作用消失 ， 提示奥利司他是通过抑制病毒颗粒的进入、而不是通过影响HBV的基因表达或复制发挥作用 。以上结果抑制脂肪酶可靶向HBV感染的早期步骤 。
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