乙肝|世界肝炎日｜乙肝遇上脂肪肝：相互如何影响？( 三 )
4. 脂质代谢通路对于HBV复制的影响
HBV基因组转录高度依赖于肝脏富集的代谢核受体 。其中FXRa能够增强HBV核心启动子活性 ， 进而提高pgRNA水平 。研究[30]显示 ， 代谢调节分子和糖原异生关键基因的共激活因子PPARγ辅助激活因子1α(PGC-1α)能够在激活糖异生的同时 ， 激活HBV相关基因HNF4α的表达 ， 两者协同促进BCP或EnhancerⅠ的转录活性 。在Huh7细胞中 ， 能量代谢传感器SIRT1能够以FXRα和PGC-1α依赖性方式激活核心启动子 ， FXRa激活剂GW4064能够10倍提高核心启动子活性 ， 联用SIRT1的特异性激活剂ACT3能够进一步使核心启动子控制的荧光素酶表达增加25倍[31] 。
已知HBx可通过促进LXR-α与LXRE的结合进而促进FASN及SREBP-1c转录上调 ， 动员胞内脂质的从头合成和脂质堆积[24-25] 。内源性LXR的激动剂氧固醇可以通过激活LXRα ， 进而影响HBV的基本核心启动子的转录活性 ， 上调HBx及3.5 kb mRNA的水平[32] 。但也有研究[33]显示 ， 在HBV感染的人原代肝细胞中 ， LXR激动剂(T0901317、GW3965和LXR-623)而非LXR拮抗剂(SR9238)能够降低胞内HBV RNA、HBV DNA和上清中的HBsAg及HBeAg水平 。该研究进一步显示 ， LXR激动剂可能是通过降低CYP7A1的mRNA及蛋白水平发挥其抗病毒作用 。对于报导的LXR调控HBV作用的这些不一致性 ， 还需进一步的相关研究确定 。
过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种类型 ， 是脂质代谢及炎症反应相关的重要细胞因子[34] 。其中PPARα主要位于肝脏 ， 参与调节脂肪酸运输、β-氧化和生酮作用 。PPARγ在脂肪组织中高表达 ， 参与脂肪储存和脂肪因子的分泌 。有研究[15]显示 ， 在不支持HBV复制的小鼠成纤维细胞NIH3T3中过表达外源PPARα后 ， 可使之获得支持HBV复制的能力 。与之一致 ， 通过Wy-14, 643和氯钡酸处理激活HBV转基因小鼠的PPARα后 ， 小鼠血清中的HBeAg及肝细胞内HBV DNA均出现了升高 ， 而通过小干扰RNA抑制PPARα可抑制HBV复制[13] 。此外 ， miR-141也可通过靶向抑制PPARα抑制HBV的复制[35] 。
但用PPAR的激动剂苯扎贝特和罗格列酮处理细胞并未观察到促进HBV复制的现象 ， 罗格列酮处理甚至降低了培养上清液中HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平 ， 细胞中的HBV复制中间体也被抑制[36] 。对于这种矛盾的现象 ， 目前尚缺乏合理的解释 。此外 ， 激活PPARγ也可以增强HBV稳定转染细胞的病毒复制能力[37] 。
5. 胞内脂质对HBV复制的影响
既往以HBV转基因鼠或HBV超基因组质粒DNA尾静脉水压动力注射等联合高脂饮食 ， 构建NAFLD合并HBV复制小鼠模型 ， 研究[38-39]结果显示 ， 合并脂肪肝小鼠的血清HBeAg、HBsAg及HBV DNA水平均出现明显下降 。这与临床观察到的HBV合并NALFD患者病毒载量较低的现象相符 ， 提示胞内脂质水平对于HBV复制具有重要影响 。由于胞内脂质种类繁多 ， 不同种类脂质对于HBV复制的影响需进一步论述 。
5.1胞内胆固醇对于HBV复制的影响
使用竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀(Lovastatin)抑制胆固醇合成 ， 可降低HepG 2.2.15细胞培养上清的HBsAg水平 ， 但HBV DNA水平未见明显变化[40] 。进一步 ， 用缺乏脂蛋白的血清培养HepG2.2.15可在24 h内使细胞内胆固醇水平降低40% ， 对应上清中的HBV DNA水平出现80%的下降 ， HBsAg的水平不受影响 ， 这可能与胆固醇在维持L-HBs的拓扑结构中发挥的重要作用有关[41] 。但在HepAD38细胞中 ， 用胆固醇生成抑制剂NB598处理6天后培养上清的HBV DNA水平出现明显下降 ， 而HBsAg水平未受到影响[19,42] 。
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