乙肝|世界肝炎日｜乙肝遇上脂肪肝：相互如何影响？( 二 )
此外 ， 对患者血浆中纯化的HBV颗粒使用甲基-β-环糊精萃取胆固醇后病毒颗粒外观无明显变化 ， 但出现了密度升高(1.23 g/ml vs 1.17 g/ml)和直径降低(39 nm vs 48 nm)的现象 ， 并失去感染性 。尽管通过外源性添加胆固醇或胆固醇类似物可使病毒颗粒的密度及直径恢复正常 ， 但感染性无法得到恢复 。上述研究提示 ， 病毒的排出途径与细胞膜分选机制密切相关 ， 在释放过程中需要大量的含胆固醇在内的宿主细胞脂质膜结构 。并且 ， HBV的感染性与病毒包膜的胆固醇含量及结构有关[19] 。
2. 脂代谢的主要调节通路
肝脏是全身脂质代谢最重要的器官 ， 参与脂质吸收、重构和分配 。肝脏脂质的主要来源包括以乙酰辅酶A等为原料的从头合成、肠道吸收后经载脂蛋白运输并被肝细胞吸收 。肝脏脂质合成代谢的异常与NAFLD的发生密切相关 。其中从头合成占肝细胞内总脂质的20% 。
目前公认的脂肪酸合成限速酶有乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FASN)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1等[20] 。下列转录调控因子能够通过作用于脂质从头合成限速酶来发挥调控作用 ， 包括LXR、碳水化合物反应元件结合蛋白、SREBP-1c、上游转录因子1/2等 。
除了从头合成 ， 肝细胞还通过被动扩散 ， 和辅助膜受体CD36、脂肪酸结合受体1(FABP1)介导下主动摄取脂肪酸[21]、由低密度脂蛋白受体(LDLR)介导的内吞作用从胞外摄取胆固醇 ， 以及由低密度脂蛋白受体相关蛋白1介导的内吞乳糜微粒途径来摄取甘油三酯[22] 。
肝脏脂质的去路主要为以极低密度脂蛋白胆固醇形式输送到其他肝外组织 ， 以及通过β氧化代谢脂肪酸 。在脂肪酸β氧化过程中 ， FABP将其所结合的脂肪酸带入线粒体 ， 随后转录因子PPARα等通过调控限速酶如长链脂酰辅酶A脱氢酶、酰基辅酶A氧化酶和短链特异性酰基辅酶A脱氢酶影响脂肪酸β氧化过程 。
总之 ， 脂肪酸合成、摄入及分解受到一系列代谢相关酶类以及转录因子的调控 。正常生理条件下 ， 肝脏脂质维持平衡状态 。
3. HBV对脂代谢的影响
HBx是最早被发现可通过影响多个信号通路诱导肝细胞发生脂肪变性的病毒蛋白[23] 。Kim等[24-25]的系列研究发现 ， HBx可通过增强核受体超家族成员LXR-α与LXRE的结合促进FASN及SREBP-1c转录 ， 或通过TNFα及其受体1 (TNFR1)介导NF-κB通路的激活上调SREBP-1c和PPARγ的表达 ， 从而动员胞内脂质的从头合成 ， 诱导肝细胞脂质堆积[26] 。PI3K-Akt途径是重要的细胞增殖、代谢调节通路 ， HBx还可以通过影响Akt对底物糖原合酶激酶-3β(GSK-β)的磷酸化失活 ， 稳定SREBP-1c核定位 ， 并通过激活Akt下游哺乳动物雷帕霉素靶标复合物1刺激脂肪生成[27] 。
烯酰辅酶A水合酶1位于线粒体基质中 ， 是催化脂肪酸氧化的关键酶 。HBsAg可能具有抑制烯酰辅酶A水合酶1活性、促进肝细胞脂质堆积的作用[28] 。此外 ， Oehler等[29]利用人类肝脏嵌合小鼠模型发现 ， PreS1与NTCP的结合会干扰肝细胞胆汁酸的吸收 ， 从而引起CYP7A1的表达上调 ， 及SREBP-2、3-羟3-甲基戊二酰辅酶A还原酶和LDLR表达升高 ， 进而促进胆固醇向胆汁酸的转换 ， 并同时促进胆固醇的从头合成及胞外摄取 。该研究还发现 ， HBV能够从转录水平上调载脂蛋白A1 。考虑到载脂蛋白A1是逆向运输胆固醇回肝脏的重要载脂蛋白 ， 其增加是否会促进脂质向肝细胞的运输值得进一步研究 。
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