胰岛素|《自然》：科学家首次构建出免疫逃逸的胰岛类器官，可持久控制血糖水平
之前，奇点糕的一个朋友问奇点糕，她的同事，年纪轻轻的姑娘，人还瘦瘦的，突然就得糖尿病了，朋友很疑惑，糖尿病不是很胖的人才会得吗？奇点糕想了一下，这怕不是1型糖尿病吧？
相比2型糖尿病，1型糖尿病患者数量虽然少，但是要辛苦许多，他们大多数只能通过注射胰岛素来控制血糖，生活上很不方便，而看似一劳永逸的胰岛移植，也需要终身服用免疫抑制药物 。
而就在最近，Salk研究所的研究人员取得了一个重要进展，他们构建出了第一个能够逃避免疫攻击的人胰岛样类器官！
在这项研究中，研究人员开发了一种在类似于人体胰腺的三维环境中培养胰岛β细胞的方法，让诱导性多能干细胞衍生的胰岛β细胞样细胞群具有胰岛特性，他们还找到了能够让细胞群像天然胰岛一样对血糖水平的波动做出响应的重要蛋白WNT4 。
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在第27天时对移植的类器官进行流式细胞术分析，发现，表达PD-L1的类器官中T细胞和自然杀伤细胞的数量显著减少，几乎可以忽略不计 。
但是基因层面的改造不确定性较大，可能导致一些突变，埋下潜在隐患 。研究人员还需要更简单易行，安全系数更高的方法来诱导PD-L1的表达 。
他们想到，在肿瘤细胞和胰岛中，PD-L1的表达可以被干扰素-γ激活[6,7]，但是长时间暴露在细胞因子中容易诱导β细胞死亡或去分化 。为了验证一下干扰素-γ处理能不能让类器官移植后的免疫排斥减轻，研究人员在不同的条件下对类器官进行了培养 。
在干扰素-γ浓度10ng/mL，培养12小时的条件下，PD-L1的表达可以达到最高水平，但这种表达只是暂时的 。于是，研究人员又换了一种思路——反复的短时间暴露，这样子的效果好了很多，PD-L1有了持续比较久的的表达，而且胰岛素分泌也还是正常的，β细胞也不会出现去分化 。
为什么都是γ-干扰素，只是暴露方法不同，效果就完全不同呢？这主要是和表观遗传学有关，反复的短时间暴露诱导了细胞的表观遗传记忆，让类器官可以从头表达PD-L1，并且对细胞因子产生耐受性 。
总的来说，这项研究成功构建出了一个不会产生免疫排斥，且可以长效控制血糖的胰岛类器官 。研究人员表示，这是第一项证明不需要基因层面的“改造”就可以让胰岛类器官免受免疫攻击的研究，在进入临床试验前，还需要更多的研究来保证它用于治疗患者的安全性和持久性 。
编辑神叨叨
参考资料：
[2] Yoshihara E, Wei Z, Lin C S, et al. ERRγ Is Required for the Metabolic Maturation of Therapeutically Functional Glucose-Responsive β Cells[J]. Cell Metabolism, 2016, 23(4): 622-634.
[3] Martinov T, et al. PD-1 pathway-mediated regulation of islet-specific CD4+ T cell subsets in autoimmune diabetes[J]. Immunoendocrinology, 2016, 3: e1164.
[4] Ansari M J, Salama A D, Chitnis T, et al. The Programmed Death-1 (PD-1) Pathway Regulates Autoimmune Diabetes in Nonobese Diabetic (NOD) Mice[J]. Journal of Experimental Medicine, 2003, 198(1): 63-69.
[5] Wang C, Chou F, Chu C, et al. Protective Role of Programmed Death 1 Ligand 1 (PD-L1)in Nonobese Diabetic Mice The Paradox in Transgenic Models[J]. Diabetes, 2008, 57(7): 1861-1869.
[6] Colli M L, Hill J L, Marroqui L, et al. PDL1 is expressed in the islets of people with type 1 diabetes and is up-regulated by interferons-α and-γ via IRF1 induction[J]. EBioMedicine, 2018: 367-375.
[7] Osum K C, Burrack A L, Martinov T, et al. Interferon-gamma drives programmed death-ligand 1 expression on islet β cells to limit T cell function during autoimmune diabetes[J]. Scientific Reports, 2018, 8(1).
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