氯硝西泮|氯硝西泮：“我没有那么安全”
医脉通导读
本文于2019年10月11日首发于医脉通精神科公众号，今应读者要求予以回顾 。
作为临床常用的苯二氮?类药物，氯硝西泮（clonazepam）疗效确切，价格低廉，可及性高，受到很多医生和患者的欢迎 。然而，该药同样存在安全性顾虑，并具有非医疗使用（nonmedical use）的潜力和风险 。
一项发表于Harv Rev Psychiatry.的综述中，巴西圣保罗联邦大学Vinícius Dokkedal-Silva及其合作者回顾现有证据，分析了氯硝西泮的适应证、副作用及被非医疗使用的风险 。研究者指出，无论单用还是与其他精神活性物质联用，氯硝西泮都可能带来一系列副作用，被误用及滥用时风险尤高，临床需加以小心 。以下介绍部分内容：
导语
氯硝西泮常用于治疗焦虑障碍、癫痫及睡眠障碍，「既强效，又长效」是氯硝西泮区别于其他苯二氮?的重要特点，其他苯二氮?很少同时拥有上述两个特点 。此外，氯硝西泮相当便宜，美国批发价一片40美分，发展中国家可低至一片1美分 。
问题在于，除常规疗效及苯二氮?类药物固有的某些副作用之外，氯硝西泮在治疗剂量下即可导致一过性的轻度欣快，并随着剂量的升高而增强 。这一特点导致氯硝西泮有时被用于非医疗目的，进而构成公共卫生问题 。
一、了解氯硝西泮
氯硝西泮于1964年申请专利，1975年在美国上市 。该药属于强效苯二氮?，效价约为地西泮的20倍；半衰期19-60小时，血药浓度1-8小时达峰，作用可持续6-12小时，较其他抗焦虑的强效苯二氮?（如阿普唑仑）更长 。氯硝西泮的另一个不同寻常之处在于，该药具有5-HT能效应 。
氯硝西泮经CYP3A4代谢，通过硝基还原生成第一种代谢产物7-氨基氯硝西泮，随后由NAT2酶乙酰化生成7-乙酰氨基氯硝西泮，这一代谢通路在苯二氮?中也是仅有的 。值得注意的是，不同个体CYP3A4对氯硝西泮及其代谢产物的代谢活性可相差100倍；而作为一种GABAA受体轻度部分激动剂，7-氨基氯硝西泮可能与停药症状有关 。目前一般认为，氯硝西泮及其代谢产物在体内的浓度较难测定 。
氯硝西泮对GABAA受体α1及α2亚单位具有高度亲和力，进而带来了抗焦虑及抗惊厥特性，常用于治疗焦虑、癫痫发作、其他疾病（如帕金森病）相关失眠问题及REM期睡眠行为障碍 。还有大量研究显示，氯硝西泮可有效治疗相当多的疾病，包括运动障碍，如不安腿综合征及抗精神病药所致静坐不能；神经病理性疼痛及灼口综合征；多梗死性痴呆；耳鸣；与抗抑郁药联用治疗抑郁等 。
与此同时，氯硝西泮也具有各种各种的副作用，如运动功能损害及精神症状，尤其是长期使用时 。最突出的急性副作用是精神运动性损害，尤其是老年人——这一人群往往已经存在运动及共济能力的下降 。与其他苯二氮?不同，氯硝西泮较少导致遗忘；作为对比，咪达唑仑则较容易导致顺行性遗忘 。与其他苯二氮?类似的是，氯硝西泮也可能导致反常脱抑制；攻击性升高，敌意，兴奋；缺乏社会约束 。
有报告称，氯硝西泮在8mg及12mg剂量下可诱发欣快，进而可能被非医疗使用 。最初认为，氯硝西泮的这一效应并未强到足以诱发滥用的程度，但近年来这一观点已被推翻 。氯硝西泮的强化效应与阿片类药物类似，导致其成为后者一个具有吸引力的替代物 。此外如上所述，氯硝西泮具有5-HT能效应，也可能造成该药的娱乐性使用 。动物模型研究显示，注射氯硝西泮后，5-HT转化率下降，提示氯硝西泮的部分抗焦虑效应来自突触前5-HT受体兴奋 。
单用氯硝西泮过量往往并不致命，但与其他药物（如阿片类药物）联用时则非常危险，这也是苯二氮?的普遍特征 。停用高剂量的氯硝西泮常出现停药症状，包括易激惹、攻击行为、焦虑及幻觉 。从心理学角度出发，长期使用苯二氮?可能导致患者失去自信，过于依赖药物摆脱不适，还可能升高非医疗使用其他物质的风险 。
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