hiv感染|治愈HIV感染有戏！一种抗生素分子可让免疫系统杀死HIV感染的细胞
自从20世纪80年代初第一例神秘疾病爆发成HIV/AIDS大流行以来，科学家们一直在寻找战胜这种致命病毒的方法 。如今多亏了抗逆转录病毒疗法（ART），HIV感染者可以过上相对正常的生活---他们需要每天服用ART药物 。
美国密歇根大学医学院微生物学与免疫学系的Mark Painter说：“如果他们停止服用ART药物，HIV病毒在短时间内就会反弹，并恢复到开始治疗前的高水平---即使经过几十年的治疗，情况似乎也是如此 。”
原因在于HIV可以隐藏在人类基因组内，处于休眠状态，并准备在任何时候反弹 。正因为如此，真正治愈HIV的方法依赖于唤醒潜伏的病毒，并在它有机会再次掌控人体细胞之前将它消灭，这种方法称为“激活并杀死（shock and kill）” 。
在一项新的研究中，Painter与密歇根大学的Kathleen Collins博士及其同事们合作，着手通过靶向一种称为Nef的蛋白来寻找一种杀死HIV的武器 。相关研究结果近期发表在PNAS期刊上，论文标题为“Concanamycin A counteracts HIV-1 Nef to enhance immune clearance of infected primary cells by cytotoxic T lymphocytes” 。
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图片来自PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2008615117 。
1998年，Collins发现，HIV利用Nef来逃避人体的免疫系统，具体而言就是人体细胞表面上的一种称为MHC-I的蛋白可让免疫细胞知道它已被感染，需要加以消灭，然而Nef掩盖MHC-I的功能，让MHC-I失去功能，这样受到HIV感染的人体细胞就能够增殖 。
这项新的研究试图确定是否有一种FDA（即美国食品药品管理局）批准上市的药物或分子可以破坏Nef，恢复MHC-I的功能，并允许人体自身的免疫系统，识别HIV感染的细胞并消灭它们 。
Painter说，“我们一开始筛选了由20万个小分子组成的文库，发现没有一个能抑制Nef 。”他们并不死心，找来了密歇根大学生命科学研究所的David Sherman博士 。Sherman实验室研究来自蓝藻等微生物的天然产物的生物合成 。
Sherman解释说，“通常合成分子的分子量相当低，这意味着它们相当小 。如果你需要破坏一个大的蛋白表面或界面，比如Nef，小分子不会有很好的效果或根本没有效果 。”
在筛选了大约3万个分子后，他们发现一类称为pleicomacrolide的抗生素分子能够抑制Nef 。
Painter说，“当你想关闭溶酶体时，pleicomacrolide被广泛用于实验室实验中 。正因为如此，它们被认为是有毒和有风险的药物 。”溶酶体是一种重要的细胞器，用于分解破损的细胞部分、病毒和细菌 。
然而，这些研究人员确定一种名为concanamycin A的pleicomacrolide在比抑制溶酶体所需的浓度低得多的情况下抑制Nef 。Painter说，“作为药物开发的先导化合物，这是相当令人兴奋的，因为我们可以使用非常低的剂量，这样就可抑制Nef而不会对细胞产生短期毒性 。”
在一个概念验证实验中，他们用concanamycin A处理HIV感染的、表达Nef的细胞，发现细胞毒性T细胞能够清除HIV感染的T细胞 。
Collins说，“这个项目从十多年前就开始在我的实验室里进行，终于取得了成果，这让我感到非常欣慰 。我曾希望我们能找到这类化合物，但从来没有保证我们真地能成功 。这种类型的研究风险很大，但因为潜在的回报，所以极其重要 。” 不过，她补充说，这种分子还不能作为治疗HIV感染者的药物 。“还需要开展更多的研究来优化这种化合物 。我们需要进一步将强效的Nef抑制活性与对溶酶体功能的更多毒性作用分开，以便使得它成为一种可行的疗法 。”
Collins、Painter和他们的同事们正在继续研究优化concanamycin A的化学性质，以便使得它作为一种潜在的疗法更加可行 。Painter指出，当与ART药物和未来唤醒潜伏HIV的治疗方法相结合时，这种药物有可能用来清除任何残留的病毒，从根本上治愈HIV感染 。
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