崔景荣|华裔女科学家崔景荣：寻找创新抗癌药
以下文章来源于礼来亚洲资本 ，作者金淘沙拣 。
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图3. 未磷酸化的、未活化的c-MET的激酶结构域与3形成的共晶结构 。图片来源：参考资料5
景荣看到这个晶体结构的第一个感觉是，c-MET激酶具有非常独特的非活化构象 。c-MET抑制剂不仅可以象ATP一样与铰链域相互作用，同时更重要和独特的是与激活环的作用 。这也解释了一直以来c-MET抑制剂的研发困点 。显然，3比较 “笨拙” 地堆放在ATP的结合域 。羟吲哚和吡咯环形成的类四环结构过于庞大，横跨了整个ATP铰链区域，而迫使含有磺酰基的联结链以诡异的角度掉头，才能让2,6-二氯苯基与激活环上的酪氨酸（Tyr-1230）形成π-π堆积相互作用，但也因此让3的类四环结构偏离了最佳结合角度 。另外，含有磺酰基的联结链占据了太大的分子量，完全可以简化 。总之，3的整个结构相对于其功能来说，没有取得最佳效率，应该可以通过精简得到更有效的分子 。
【崔景荣|华裔女科学家崔景荣：寻找创新抗癌药】一个想法在景荣的脑海中逐渐清晰：用简单的2-氨基吡啶精简3的类四环核心结构，并进一步优化它和苄基之间的联结链 。这种结构已完全跳出了3的框架 。当然他们团队需要合成、测试一系列的化合物去验证这一思路 。
景荣感到既兴奋又焦灼 。她恨不得立刻回到实验室，召集团队，讨论下一步的计划 。
也不知过了多久，她放下手中的几张图，从沉思中回到现实里 。屋内，脆语连琐，嬉笑依旧 。窗外，月朗星稀，花浓香溢 。2002年春天的这个晚上，让景荣在不知不觉中完成了药物设计上的一次脱胎换骨的飞跃 。
动荡中的前行
2002年5月，按照景荣新思路设计的以5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶为核心的一系列化合物的酶学数据出来了 。虽然大多数化合物对c-MET的抑制活性降低不少，但这些分子和3号比，分子量降低了，成药性有所改善 。其中几个化合物的活性数据更给团队带来了希望 。药物分子优化从来都不是一帆风顺的，很多时候甚至会进一步退三步 。每一个基团的改变或增舍都会带来很多变数 。在蛋白三维结构的指导下，景荣分析了这一系列化合物的活性变化趋势后，认为这一新的方向是正确的 。绿洲就在前方 。
7月，景荣团队设计了更多的以5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶为骨架的化合物系列 。双环羟吲哚被替换成单环的氨基吡啶，含有磺酰基的联结链被简化为醚基 。他们委托一家公司去合成这些化合物，准备趁热打铁，沿着新方向深挖 。
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图4. 从3到5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶系列的跳跃
2002年7月15日，辉瑞宣布以600亿美元的价格收购Pharmacia，并计划用几个月的时间完成并购整合 。辉瑞看重的是Pharmacia的镇痛和心血管药，包括Celebrex和Bextra，而对Sugen的管线项目并不重视 。因此Sugen公司很有可能会被关闭 。对每个Sugen的雇员来说，这一消息仿佛是晴天霹雳 。大伙儿人心惶惶，开始四处投放简历，寻找下一步出路 。
而此刻景荣领导的c-MET抑制剂正进入了关键阶段 。5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶系列化合物能否有望挖掘出靶向c-MET的新款抗癌药将在这几个月揭晓 。留给景荣团队的时间也只有这几个月了—— 他们在和时间赛跑 。这一情形让人想起电影《泰坦尼克号》里的一幕：四个琴师在沉船之际、混乱之中，仍专心致志地拉好最后一支曲子 。
2002年12月，景荣团队得到了5-芳基-3-苄氧基-2-氨基吡啶系列化合物的细胞数据 。有几个成药性强的化合物显示了很好的苗头，LipE呈上升趋势 。他们挑选了一个数据最好的候选药，开始进行动物实验 。
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