崔景荣|华裔女科学家崔景荣：寻找创新抗癌药( 三 )
图6. 克唑替尼 。右边两图分别为克唑替尼与MET和ALK形成的共晶结构 。图片来源：参考资料7
在后续的研究中，克唑替尼被发现对激酶有高度的选择性—— 它高特异性地抑制c-MET，ROS和ALK（间变性淋巴瘤激酶），但对其它激酶的细胞抑制活性却很低 。这预示着克唑替尼在临床中的安全性会很好 。
2006年4月，克唑替尼进入一期临床试验 。正如预估的一样，克唑替尼显示了良好的耐受性和安全性 。
赛可瑞（Xalkori）的上市
2007年，日本和中美合作的两个团队分别独立地发现，一种ALK融合基因—— EML4-ALK—— 是4-7% 非小细胞肺癌（NSCLC）中的驱动致癌基因 。而克唑替尼可以抑制EML4-ALK酶，在理论上可以治疗EML4-ALK阳性的非小细胞肺癌 。在马萨诸塞州综合医院（MGH）和科罗拉多大学的帮助和建议下，辉瑞决定将克唑替尼转向ALK阳性的肺癌 。在还没有动物肺癌模型数据的情况下，辉瑞依然扩展了还在进行的一期临床试验，引进了ALK融合基因检测的步骤，预先选择带有融合ALK基因的NSCLC患者，专注评估克唑替尼对这些NSCLC的疗效 。
在这个一期临床试验中，克唑替尼在119名融合ALK基因阳性的NSCLC患者中取得了61%的客观缓解率（也就是说，61%的患者中肿瘤或者完全消失，或者明显萎缩） 。在随后的二期试验中，克唑替尼在前136名融合ALK基因阳性的NSCLC患者中取得了50%的客观缓解率 。凭借这些数据，克唑替尼在2011年8月26日被美国FDA批准上市 。
克唑替尼的商品名为赛可瑞或Xalkori 。赛可瑞被认为是肿瘤药物研发史上开发速度最快的药物之一，从驱动基因的确认到靶向药物上市只有短短4年的时间 。但其实在2007年前，克唑替尼已经经历了7、8年的艰辛开发过程 。
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图7. 2011年10月，在赛可瑞上市启动会议上，景荣和参加了临床试验的肺癌患者、辉瑞的同事的合影 。图片来源：https://lifeandbreath.files.wordpress.com/2011/11/p1010423.jpg
赛可瑞上市的一个重要意义在于，它是个体化治疗和精准医疗的理念在癌症中的成功应用 。FDA在批准赛可瑞的同时，也批准了其伴随诊断方法—— 由雅培生产的检验ALK断裂的FISH检测试剂盒 。赛可瑞成为最早通过肿瘤分子标志物决策、针对癌症患者亚群的治疗方式之一 。
2013年2月，赛可瑞获得中国国家食品药品监督管理局的批准，进入中国市场 。从临床试验的数据看，赛可瑞可能更适合亚裔患者 。在同等剂量下，赛可瑞在亚裔患者平均体内浓度比其他患者高 。在临床试验中，亚裔患者对赛可瑞响应率更高，无进展生存期（PFS）更长 。
2017年，赛可瑞全球销售额上升至峰值，达到将近6亿美元 。
续写传奇
2011年，崔景荣博士及其辉瑞公司的克唑替尼化学团队被授予第38届美国国家年度发明家奖 。
除了克唑替尼，景荣在辉瑞还成功地设计了克唑替尼的替代药物—— Loratinib或劳拉替尼 。和克唑替尼相比，劳拉替尼的优势是它能穿越血脑屏障，可用于治疗转移到脑中的继发性肿瘤 。另外，它还能抑制对克唑替尼产生耐药性的突变ALK蛋白 。在今年9月发布的三期临床数据中，在ALK阳性的NSCLC患者中，劳拉替尼无论是在客观缓解率还是无进展生存期上都远优于克唑替尼 。劳拉替尼在2015年被FDA批准治疗二线或三线的ALK阳性NSCLC 。辉瑞正在扩展它的适应症 。
景荣设计劳拉替尼的故事也非常具有传奇色彩 。以后有机会希望能把这段故事写在另一篇文章中 。
2013年，景荣离开辉瑞，和彻底回到圣地亚哥的一山联合创立了 Turning Point Therapeutics 生物技术公司 。作为科学创始人，她为公司设计、研发了四个新的候选药，其中三个已进入临床阶段 。
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