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细胞|细胞外有颗奇怪的“石榴”——科学家是这样做出新发现的

许多做出了伟大发现的科学家在回忆当年的情况时，都会说：“我偶然发现……”也许是一个反常的现象，也许是一串异常的数据，又或者是一种从没见过的奇怪事物 。接着，根据教科书或史书上的记载，他们就顺理成章地做出了伟大发现，仿佛真理只是散落在草丛里闪闪发亮的宝石，运气好的话弯腰捡起就能发大财 。
当然，事实并非如此 。实验中出现的各类异常，很容易被当作杂音忽略，当作错误筛除，当作极端值排除 。需要勇气和眼光，才敢去、才能去冒险挖掘异常背后的故事 。这场探险的旅程中，科学家是如何掌握线索、如果顺藤摸瓜，如何检索到数量稀少但却至关重要的文献的？他们怎样全盘思考，怎样寻找研究的切入点，怎样搞清自己走到了哪一步？今天的文章讲述了清华大学俞立老师发现和研究迁移体的历程，希望带给大家一些启发 。
撰文 | 俞立（膜生物学国家重点实验室）
我现在还记得，那是2012年的一天 。当时，我正在检查前一天透射电子显微镜拍出的图像 。有个不寻常的东西吸引了我的眼球 。那是一个位于细胞之外的囊泡，其中充满了很多更小的囊泡，看起来像一只开口的石榴 。回想起来，我以前见过类似的结构，但这张图像的独特之处在于，多个囊泡集中地位于胞外，有些内部是空的，有些有少数小囊泡，还有些充满了小囊泡 。这张电镜图促使我开始思考这些结构到底是什么 。是死细胞的碎片？过于整洁了 。是外泌体？体积太大了 。是脱落小泡吗？这倒是有可能，但囊泡内部又有什么呢？很快，大家就把这种囊泡戏称为石榴体（pomegranate-like structure，PLS)，以这幅电镜图像为起点，我们开始了对石榴体的研究之旅 。
为了鉴定出石榴体的标记蛋白，我们首先使用亚细胞分离法分离得到石榴体，再利用质谱技术与绿色荧光蛋白（GFP）标记的方法，很快鉴定出石榴体上富集的多种蛋白 。其中，四跨膜蛋白4（Tetraspanin4，Tspan4）大量富集于PLS，能够作为一个很好的标记蛋白 。但真正令我们吃惊的是，Tspan4同时会标记出与一个同细胞尾端相连的膜管网络，而石榴体就位于这些膜管的分叉点或末端 。它整体的外观就像一个集成电路（图1） 。快速检索文献后，我们发现这些膜管是收缩丝（retraction fibers），首次发现于1963年（Taylor and Robbins, 1963） 。不过，目前尚未有文献报道过PLS结构 。利用绿色荧光蛋白标记的Tspan4，我们实时拍摄了石榴体的形成过程，并很快发现它与细胞迁移相关 。当细胞迁移时，收缩丝被拉出，石榴体开始在收缩丝的末端或交接处生长 。随着细胞的不断迁移，收缩丝断裂，石榴体从细胞上脱离 。鉴于石榴体的形成依赖于细胞迁移，我们把石榴体正式命名为迁移体（migrasome）(Ma et al., 2015) 。
细胞|细胞外有颗奇怪的“石榴”——科学家是这样做出新发现的
文章图片

图1：L929细胞（译注：一种小鼠成纤维细胞）中的迁移体 。比例尺，20微米 。
在发现迁移体后，最重要的问题是迁移体有什么功能 。在当时的研究阶段，我们无法真正回答这个问题，我们甚至不确定迁移体是否存在于活体内 。因此我们暂时绕开这一问题，转而研究迁移体能做什么 。它们是用来释放细胞质蛋白等细胞内容物的吗？的确，我们发现mCherry（译注：一种红色荧光蛋白）可以转运到迁移体中，随后通过迁移体从细胞中释放出去 。我们把这一过程命名为迁移性胞吐（migracytosis） 。迁移体可以介导细胞间通讯吗？我们发现一个细胞产生的迁移体可以被另一个细胞吞噬，这表明迁移体至少可能参与胞内物质在细胞之间的传递，因而可能介导细胞间通讯 。虽然这些概念验证性的实验还不能告诉我们迁移体的功能究竟是什么，但这些结果让我们提出了一系列假说，以引导下一阶段的研究工作 。

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