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rccep|拨云见日终有时｜免疫治疗疗效预测标志物之RCCEP

近年来，随着免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)在国内外临床试验和应用中的逐步推广，越来越多的患者从免疫治疗中获得显著的疗效，ICIs被证实为一种广谱、有效、作用持久且相对安全的抗肿瘤治疗药物1 。
其中抗程序细胞死亡蛋白 1(programmed death-1, PD-1)及其配体(PD-1 ligand, PD-L1)可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答、识别并杀伤肿瘤组织，达到抗肿瘤治疗的作用2,3 。
多项研究证实：与客观疗效呈正相关
卡瑞利珠单抗(以下简称“Cam”)是恒瑞医药自主研发的具有独立知识产权的PD-1单抗，可用于治疗经典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌和食管鳞癌 。在已经完成的多项临床研究中，除了ICIs常见的共性免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)，如皮疹、转氨酶升高等之外，Cam还有一种较为独特的irAE，即反应性皮肤毛细血管增生症(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation, RCCEP) 。目前，已有多项临床研究证实，RCCEP的发生与Cam单药治疗的客观疗效相关4 。
黄镜等5报告Cam治疗多种晚期实体瘤的I期临床研究显示，98例患者接受其单药治疗 。中位随访242天(29~567)，85.7%(84/98)的患者观察到RCCEP，均为1~2级，其中84.5%(71/84)为1级 。在治疗期间和治疗后均观察到RCCEP的自发消退 。发生RCCEP患者的客观缓解率（ORR）为28.9%(24/83)，而没有发生RCCEP患者无1例获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR），提示RCCEP的发生与客观疗效相关 。
表1mOS(总生存期)
黄镜等6开展了一项随机、开放、对照、多中心III期临床试验(ESCORT研究)，应用Cam治疗组织学或细胞学确认的不可切除局部晚期/转移性食管鳞癌(ESCC)患者，其中228例接受单药治疗，220例接受化疗 。研究结果显示，发生RCCEP的患者(n=182)中位总生存期（mOS）为10.1个月，而未发生RCCEP者(n=46)的mOS仅为2.5个月(HR=0.21,95% CI, 0.15-0.31)提示发生RCCEP的患者总生存期更长 。
表2CameL-RCCEP与疗效
周彩存等7在2019年世界肺癌大会(WCLC)上公布了Cam联合化疗对比单纯化疗一线治疗驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者的Ⅲ期临床试验(Camel研究)，患者分别接受Cam联合化疗或单纯化疗 。研究结果显示在联合化疗组中，发生RCCEP者(n=159)的中位PFS为15.2个月，而未发生RCCEP者(n=46)中位PFS仅为6.0个月；同时，发生RCCEP患者的ORR为69.2%，而未发生RCCEP患者的ORR仅为28.3%，差异均有统计学意义 。研究结果表明，Cam引起RCCEP的发生与疗效成正相关性 。
RCCEP的发生与PFS、OS密切相关
可预测Cam单药的疗效
表3研究结果：RCCEP与肿瘤客观缓解率(ORR)相关
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秦叔逵等8,9报告Cam单药二线及以上治疗晚期HCC的多中心II期临床研究，共纳入220例，217例可以评价 。根据独立影像评价委员会(IRC)评估，发生RCCEP的145例中，有28例获得PR；而无RCCEP的72例中，仅4例获得PR；前者的ORR显著高于后者(19.3% vs 5.6%；单侧P=0.0044) 。
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图1 研究结果：发生RCCEP与无进展生存期(PFS)相关
结果还显示，发生RCCEP患者的中位PFS为3.2个月，显著长于无RCCEP者的1.9个月(HR=0.53；log-rank单侧P
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图2 基于PFS的Landmark生存分析(1.5个月)
多因素Cox分析结果表明，在调整基线变量后，RCCEP发生与PFS(HR=0.53, 95% CI, 0.39~0.73)和OS(HR=0.33, 95% CI, 0.23~0.47)显著相关 。进行PFS的1.5个月的Landmark生存分析，显示发生RCCEP患者相对于无RCCEP患者的HR为0.72 (95% CI, 0.53~0.99；log-rank单侧P=0.0363) 。

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