胆道闭锁|拯救“小黄人”！广州医生胆道闭锁研究登上顶级期刊
胆道闭锁是导致黄疸的最严重的疾病，中国大陆地区发病率约1/8000，与儿童期各种肿瘤发病率之和相当，但发病原因还不明确 。
北京时间2020年11月28日凌晨，来自广州医科大学附属广州市妇女儿童医疗中心科研团队联合北京大学生命科学学院生物医学前沿创新中心（BIOPIC）在胆道闭锁的发病机制研究方面取得重大突破，相关研究成果在世界顶级医学杂志 Cell（细胞）在线发表 。
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广州医生胆道闭锁研究登上顶级期刊
“老药新用”治疗新策略
胆道闭锁在新生儿期发病，其免疫反应异常可引起肝外、肝内胆管阻塞，导致黄疸、胆汁淤积，进而引起肝硬化和肝衰竭，严重危害婴幼儿生命 。该病预后差、病死率高，长期以来是小儿外科面临的一项重大挑战 。
“此项研究有两大突破 。一是揭示了导致胆道闭锁患儿肝脏快速衰竭的免疫致病机制，另一个是提出B细胞修饰疗法可以改善胆道闭锁患儿的肝脏病理 。”广州市妇女儿童医疗中心温哲教授介绍 。
研究团队对一万多份临床病例进行了回顾性分析，证实胆道闭锁患儿存在持续性肝损伤 。研究团队还对6例胆道闭锁患儿的肝活检组织，以及10例对照肝组织进行了单细胞测序，分析了胆道闭锁患儿肝脏中免疫细胞的亚型、转录组特征，并利用体外实验以及动物模型进行了功能实验，发现胆道闭锁患儿肝脏中存在B细胞免疫耐受缺陷，出现严重的破坏性免疫应答增加和修复性免疫应答缺陷的现象 。
找到了B细胞这个“犯罪嫌疑人”，如何阻止它继续“犯罪”？抗CD20的单抗（商品名“美罗华”）可以短暂清除个体的B细胞，在B淋巴细胞白血病中已有成熟的应用 。该研究团队在伦理批准和临床注册后，开展了“老药新用”药物剂量和安全性临床试验，发现新生儿可以很好地耐受该治疗 。
研究发现CD20+B细胞短暂清除后，可以纠正胆道闭锁患儿肝脏中存在的免疫失调现象，抑制免疫损伤，促进免疫修复，但目前仍需要进一步的临床药物实验，以证实美罗华在改善胆道闭锁预后方面的意义 。
据悉，广州市妇女儿童医疗中心张玉霞教授、温哲教授、夏慧敏教授以及北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）生命科学学院白凡教授为本文的共同通讯作者 。广州妇儿医疗中心王俊副研究员、徐艳慧博士、北京大学生物医学前沿创新中心陈章华博士、广州妇儿医疗中心外科的梁鉴坤博士、林泽峰博士以及临床数据中心梁会营主任为本文的共同第一作者 。
黄疸超过2周要及时就医
目前，胆道闭锁患儿的治疗主要通过肝门肠吻合术（葛西手术）疏通胆汁流 。多数未行葛西手术的患儿在一年内就会发展成终末期肝硬化和肝功能衰竭 。虽然通过葛西手术能部分缓解症状，延缓病情进展，但仍有近一半的患儿术后1-2年内仍需进行肝移植手术以挽救生命 。
温哲介绍，虽然该研究为胆道闭锁患儿在葛西手术的术前或术后的药物治疗提供了新的免疫干预策略，但B细胞清除疗法对胆道闭锁患儿的治疗效果仍待随机双盲临床试验验证 。下一步，该研究将招募胆道闭锁患儿进行药物临床实验，同时希望邀请更多的医院加入，进行多中心研究 。
“在这项研究中，我们采用了单细胞测序的新技术，可以对一个个细胞进行分析，有助于找到关键致病因素 。”北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）生命科学学院白凡教授介绍，该研究从临床问题出发，通过科研的方式找到解决思路，最后推动临床进展 。通过不同学科的交叉来推动科研进展，是很好的合作模式 。
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