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mmr|6 分钟搞懂：MSI/MMR 怎么检测？有何意义？( 二 )


PCR 是检测的金标准 ， 能够更客观地评估功能性 dMMR 活性 ， 但是对实验室条件要求高 ， 价格相对昂贵 。
总的来说 ， IHC 和 PCR 法检测 MSI/MMR 的敏感性和特异性都很好 ， 两种方法具有高度的一致性（＞95%）[7] 。
3
NGS
近年来  ， 二代测序平台目标区域测序（NGS panel）、全外显子组测序（WES）、全基因组测序（WGS）开始应用于 MSI 检测 。
NGS 适用于需要同时检测肿瘤驱动基因和（或）治疗相关基因变异的患者 。
NCCN 指南推荐 MSI/MMR 检测仅可在美国临床实验室改进法案修正案（CLIA）认证的临床实验室进行 。
3
MSI/MMR 的意义
MSI/MMR 对于多种肿瘤的诊断、预后判断以及治疗选择具有重要意义 。
1
林奇综合征筛查
如前所述 ， 林奇综合征是由于 MMR 胚系突变导致个体易于发生 CRC 和子宫内膜癌等恶性肿瘤 。对于具有上述肿瘤家族史 ， 或者具有早发肿瘤的患者 ， 有必要对其本人及家属进行林奇综合征的筛查 ， 可显著降低肿瘤的发病率和死亡率 。
2
预后判断
MSI 可以反映预后 。MSI 对 CRC 的预后取决于分期 ， MSI-H 是Ⅱ期 CRC 预后良好的指标[8] ， 而转移性 CRC（mCRC）虽然只有 4% 的为 MSI-H ， 但这些肿瘤患者预后并不改善 ， 特别是合并 BRAFV600E 突变的患者[9] 。
3
指导治疗
MSI 可以指导后续治疗 。MSI-H 的 II 期 CRC 预后良好 ， 同时对氟脲嘧啶类药物不敏感[10] ， 因此 ， NCCN 指南和 CSCO 结直肠癌诊疗指南推荐所有 II 期 CRC 均进行 MSI/MMR 检测 ， 存在 MSI-H 的患者不推荐在治疗中加入辅助化疗 。
除了化疗 ， MSI 也可以反映 mCRC 患者对靶向药物的反应 。CALGB/SWAOG 80405 研究的分子分析发现 ， MSI-H 的患者可以从贝伐珠单抗而非西妥昔单抗中获益 ， 接受贝伐珠单抗比西妥昔单抗治疗死亡风险降低 87%[11] 。当然这还需要更多的研究来证实 。
MMR/MSI 还可以预测免疫治疗的疗效 。MSI-H/dMMR 肿瘤突变多 ， 具有广泛的免疫源性 ， 因而对于 PD-1/PD-L1 抑制剂反应良好 。
KEYNOTE-177 研究中 ， 具有 MSI-H/dMMR 的晚期结直肠癌患者随机接受帕博利珠单抗或化疗 ， 两组的中位 PFS 分别是 16.5 个月和 8.2 个月 ， 具有显著性差异 [15] 。基于此结果 ， 今年的 6 月 29 日 ， FDA 批准帕博利珠单抗一线治疗 MSI-H/dMMR 晚期结直肠癌患者的适应证 。
KEYNOTE-016 研究中 ， 帕博利珠单抗二线以上治疗 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者 ， ORR 达到 36% ， 其他瘤种中 ORR 达到 46% 。因此 ， 2017 年 FDA 批准 K 药用于标准化疗后进展的 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者以及治疗失败后的转移性 MSI-H/dMMR 实体瘤患者中[12] 。
另一种免疫药物 ， 纳武单抗在多重耐药的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中也获得了 32% 的反应率 ， O 药也在同一年被加速批准用于 MSI-H/dMMR 的 CRC 患者氟尿嘧啶 ， 奥沙利铂和伊立替康进展后治疗[13] 。
结语
现有证据表明除了筛查肿瘤遗传风险和指导 CRC 等肿瘤的治疗外 ， MSI/MMR 检测可以使所有可能存在 dMMR 状态的肿瘤患者获益 ， 因此已经日益成为一个泛肿瘤生物标志物 ， 值得引起重视 。
策划：GoEun
题图：站酷海洛
参考文献
1. Aaltonen LA et al. Incidence of hereditary nonpolyposis colorectal cancer and the feasibility of molecular screening for the disease. N Engl J Med. 1998;338(21):1481-7

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