静脉血栓栓塞症|Blood盘点：2020年十大重磅研究｜梅斯评述
导语：Blood 2020优秀文章盘点 。
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VTE风险随时间的变化情况
Mulder Frits I,Horvàth-Puhó Erzsébet,van Es Nick et al. Venous thromboembolism in cancer patients: a population-based cohort study. Blood, 2020.
出乎意料的是，癌症患者的静脉血栓栓塞的发生率并未随之治疗的进步而降低，反而明显上升：癌症队列中12个月的累积发病率从1997年的1.0%(95% CI 0.9%-1.2%)上升到2017年的3.4%(95% CI 2.9%-4.0%)；但是计算机断层扫描(CT)扫描、化疗和靶向治疗的使用都有所增加，12个月存活率也明显提高 。
总而言之，癌症患者静脉血栓栓塞症的风险在稳步增加，是普通人群的9倍，需要临床医生密切关注 。
2.UTX通过调节衰老相关基因表达维持造血稳态
表观遗传调控对造血系统的维持至关重要，而表观遗传调控一旦失控就有可能导致造血系统紊乱 。
UTX（ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat, chromosome X），又称为KDM6A，是组蛋白H3(H3K27)上赖氨酸27的去甲基酶，也是Compass样和SWI/SNF复合体的组成部分 。在该研究中，研究人员发现UTX通过全局调控衰老相关基因在造血系统中发挥重要作用 。
https://doi.org/10.1182/blood.2019001044
Utx基因缺陷(Utx-Δ/Δ)小鼠表现为骨髓偏斜伴发育不良、髓外造血、造血重建能力受损，并且对白血病的易感性增加，这些都是造血衰老的特征 。
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Utx-Δ/Δ小鼠的血细胞变化https://doi.org/10.1182/blood.2019001044
RNA测序(RNA-seq)分析表明，Utx缺乏使年轻造血干/祖细胞(HSPC)的基因表达谱转换成了老年HSPC的基因表达谱 。Utx在HSC中的表达随着年龄的增长而降低；在Utx-Δ/Δ HSPC中，与衰老相关的标志物的表达增加、活性氧积累、DNA双链断裂修复受损 。
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Utx-Δ/Δ和Utx-Δ/Uty小鼠的白血病分析https://doi.org/10.1182/blood.2019001044
信号通路和染色质免疫沉淀(ChIP)分析结合RNA-seq数据表明，UTX主要通过去甲基酶依赖性和非依赖性表观遗传学编程维持随年龄的增长而下调的基因的表达，从而促进造血稳态 。
值得注意的是，UtxΔ/ΔHSPC、衰老的肌肉干细胞、衰老的成纤维细胞和衰老的诱导神经细胞之间的通路变化有很大的重叠，这强烈表明不同组织的干细胞之间存在共同的衰老机制 。
3.水杨酸盐可增强CRM1抑制剂的抗肿瘤活性
染色体区域维持蛋白1(CRM1)介导蛋白质从细胞核输出，是抗癌治疗的新靶点 。KPT-330(Selinexor)是CRM1的第一类抑制剂，最近被批准用于复发性多发性骨髓瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，但其广泛应用受到它的巨大毒性的限制 。
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KPT-330+CS增强CRM1抑制剂的抗肿瘤作用
Abeykoon Jithma,Wu Xiaosheng,Nowakowski Kevin Edward et al. CRM1 inhibitor anti-tumor activity is enhanced with salicylates by S-phase arrest and impaired DNA-damage repair. Blood, 2020, undefined: undefined.
Abeykoon等发现水杨酸盐通过将作用机制扩展到抑制CRM1之外，显著增强了CRM1抑制剂的抗肿瘤活性 。Selinexor与水杨酸盐联合使用时，能够以更低的剂量靶向治疗一系列的血液肿瘤，而且还能减轻临床不良反应 。
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KPT-330+CS显示出抗肿瘤活性且无明显器官毒性
Abeykoon Jithma,Wu Xiaosheng,Nowakowski Kevin Edward et al. CRM1 inhibitor anti-tumor activity is enhanced with salicylates by S-phase arrest and impaired DNA-damage repair. Blood, 2020, undefined: undefined.
水杨酸胆碱(CS)和低剂量KPT-330(K+CS)在体内/外对高危血液恶性肿瘤和实体肿瘤均有较强的广谱活性 。与恶性细胞相比，K+CS组合对非恶性细胞无毒性，对小鼠正常器官无毒性 。
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