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乳腺癌|盘点 2020｜马飞教授：乳腺癌治疗新进展( 三 )


2.1.3晚期解救治疗对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，最基本的治疗原则是系统治疗联合抗HER2治疗，对于抗HER2治疗失败的患者，持续抑制HER2通路可以给患者带来生存获益 。吡咯替尼是中国研发的小分子泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，在2020年ASCO会议上公布的Ⅲ期PHOEBE研究结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨可显著延长患者PFS时间（12.5个月∶6.8个月），吡咯替尼组患者的ORR和临床获益率均显著高于拉帕替尼组，虽然目前OS结果尚未成熟，但是吡咯替尼组获益趋势明显，1年OS率达91.3%[13] 。考虑到药物的安全性、有效性、可及性及患者经济状况等因素，吡咯替尼联合卡培他滨在中国被批准作为HER2阳性转移性乳腺癌患者二线治疗的可选方案 。
PRECIOUS研究是帕妥珠单抗作为三线或四线再治疗用于既往接受过帕妥珠单抗（P）、曲妥珠单抗（T）和化疗（C）的HER2阳性乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究，2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）公布了其研究结果，PTC组的中位PFS时间明显优于TC组（5.3个月∶4.2个月）[14]，使帕妥珠单抗跨线治疗成为可能 。
HER2阳性乳腺癌患者易发生脑转移，但目前对于此类患者的治疗选择较少 。tucatinib是一种具有高度选择性的口服酪氨酸激酶抑制剂，对HER2具有较高的靶向选择性 。2020年ASCO会议更新了HER2CLIMB研究的数据，在曲妥珠单抗和卡培他滨的基础上增加tucatinib用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后存在脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者，可使颅内缓解率提升至47.3%，中枢神经系统PFS时间延长5.7个月（9.9个月∶4.2个月），颅内进展或死亡风险降低2/3[15,16] 。该研究提示tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨可能成为经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后伴或不伴脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者新的治疗方案 。
trastuzumab deruxtecan（DS-8201）是由靶向HER2的人源化单克隆抗体、可切割的四肽连接物和有效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成的新型抗体药物偶联物（antibody drug conjugate，ADC） 。2019年SABCS会上报道的DESTINY-Breast01研究结果显示，经过多线治疗和T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者接受DS-8201治疗，ORR可达60.9%，中位PFS时间达16.4个月[17]，其亚组分析结果显示，各亚组ORR和中位PFS时间与既往总体结果相似[18] 。2020年SABCS会议更新了其最新数据，随着中位随访时间增加至20.5个月，ORR进一步提高至61.4%，中位PFS时间为19.4个月，疾病控制率达97.3%，再次证实了DS-8201的疗效[19] 。
2.2TNBC靶向治疗
多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂的问世填补了TNBC靶向治疗的空白 。TBCRC048研究是一项针对转移性乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究，探索了PARP抑制剂奥拉帕利单药治疗同源重组通路基因胚系或体系突变的转移性乳腺癌的疗效，结果显示，存在BRCA1/2体系突变的患者，ORR为50.0%，存在PALB2胚系突变的患者，ORR高达82.0%，但ATM或CHEK2基因突变的患者从奥拉帕利单药治疗中获益不明显[20] 。该研究进一步拓展了PARP抑制剂的应用人群，使更多患者获益，然而其样本量较小，仍需大样本的临床研究来进一步验证 。
在BRCA野生型TNBC患者中，有近1/2人群表现出同源重组缺陷，导致BRCA样表型可能使其对PARP抑制剂敏感 。目前还没有研究评价PARP抑制剂联合铂类治疗BRCA野生型TNBC的疗效 。2020年ASCO会议报道的SWOGS1416研究针对顺铂联合PARP抑制剂veliparib在BRCA基因相关晚期乳腺癌中的应用进行了探索，入组患者分为BRCA胚系突变、BRCA样表型和非BRCA样表型三类，结果显示顺铂联合veliparib可显著改善BRCA样表型晚期乳腺癌患者的PFS时间，并有延长OS时间的趋势，顺铂联合veliparib或可成为此类患者新的治疗选择[21] 。

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